繼發于甲狀旁腺功能亢進的嚴重骨骼病理損害

盧帥 查曄軍 公茂琪 陳辰 孫偉桐 花克涵 楊豪 蔣協遠

原發性甲狀旁腺功能亢進癥(primary hyperparathroidism，PHPT)是由于甲狀旁腺本身的病變(包括甲狀旁腺腺瘤，增生或癌變等)導致甲狀旁腺素(PTH)合成和分泌增多，引起鈣、磷和骨代謝紊亂的一種全身性疾病。國內發病率隨年齡增加而增加，發病率約為1/1 000[1]。國外男性發病率為1/500，女性為1/2 000[2]。隨著檢測方法增加，發病率有增加趨勢。臨床表現主要為骨吸收增加的骨骼病變，尿鈣排泄過多的泌尿系統結石，高鈣低磷血癥。我國目前PHPT以骨型和腎型多見。其中骨型PHPT患者PTH明顯增高，通過胃腸道、腎及骨骼系統的影響，導致成骨、破骨活動增加，骨轉換率明顯提高，其中以破骨為主，導致多種骨質破壞[3]。骨科就診時表現多種多樣，難以鑒別。本研究回顧分析近期收治的PHPT患者的病例資料，對其所致的嚴重骨病理損害狀況進行分析。

資料與方法

一、資料

2015年1月至2018年1月北京積水潭醫院以復雜骨病理損害為首診的PHPT患者21例。(1)納入標準：實驗室檢測血清PTH升高；臨床表現以骨病理損害為主；影像學顯示骨質異常。(2)排除標準：術后病理證實甲狀旁腺組織未見異常；無癥狀型甲狀旁腺功能亢進；影像學未見骨質破壞。

患者均為骨科系統科室首診，患者病情復雜均就診于2個及以上不同科室。男13例，女8例。年齡(35.27±14.47)(15～57)歲。

二、方法

評估生化指標：血清Ca，P，堿性磷酸酶(ALP)，PTH等；相關影像學檢查：骨骼X線檢查，CT，核素骨掃描，頸部CT，頸部B超等。此外，對于行甲狀旁腺切除的11例患者，匯總術前術后血Ca、P、ALP、PTH等生化指標、術后甲狀旁腺病理結果；11例骨腫瘤患者匯總病理活檢結果。

三、統計學處理

結 果

21例中12例出現不同部位骨痛表現。19例患者出現嚴重骨質疏松。骨折14例，大多為輕微暴力導致，其中5例為多處骨折，反復骨折。骨骼畸形4例，1例膝外翻畸形，2例多處長骨畸形，1例多處不規則畸形。11例骨腫瘤患者中，7例并發病理性骨折，患者骨骼系統表現多種多樣。患者多為骨骼系統嚴重多發損害，可表現為骨質疏松、骨痛、骨折、骨骼畸形等某個或多個骨病理損害形式。

1.實驗室檢查：血Ca 4例正常，17例平均升高3.02(1.97～4.15)mmol/L。血P 8例正常，13例平均降低0.78(0.44～1.73)mmol/L 。血ALP 5例正常，16例平均升高549.40(53～2 254)IU/L。血PTH 21例平均升高1 185(95.8～5 000)ng/L。

11例患者行甲狀旁腺切除術，其血Ca、P、ALP、PTH平均值檢查結果，患者術前血Ca、PTH、ALP均明顯升高，血P低于正常值[(3.29±0.45)mmol/L、(0.65±0.15)mmol/L、(723.90±645.60)IU/L、(1 745.3±1 223.4)ng/L]。9例患者術后第1天血Ca即恢復正常，較術前明顯降低，8例血P較術前升高，9例ALP恢復正常；9例PTH恢復正常，較術前明顯降低[(2.28±0.32)mmol/L、(98±0.34)mmol/L、(213.7±134.8)IU/L、(64.0±61.7)ng/L](均P<0.05)。

2.影像學表現：7例行核素骨掃描，均為典型骨轉換增加為特征的代謝性骨病表現，出現不同部位核素聚集現象，代謝指數評分≥5分[4]。其中顱骨及下頜骨、胸骨、肋骨、肱骨較為常見。X線片表現多種多樣，以多發骨質破壞為主。19例出現骨質疏松，皮質下骨吸收，主要位于指骨、顱骨、肱骨、股骨等部位。

14例出現骨皮質不連續，多處骨折，主要位于股骨、肱骨、脊柱、骨盆、髕骨等。其中1例為術后2年骨折不愈合。6例出現膨脹性骨質破壞，皮質間斷不連續，未見骨膜反應，分別位于股骨、外踝、指骨、肱骨、腰椎等處。5例出現溶骨性破壞，分別位于股骨、顱骨、髂骨等處。4例出現骨畸形，四肢長骨彎曲畸形，膝外翻畸形，手部畸形等(圖1～5)。

3.病理檢查：21例患者中，11例疑似骨腫瘤患者均行活檢。3例為纖維囊性骨炎，4例為動脈瘤樣變，4例為不典型病理表現，如反應性新生骨和纖維組織混雜，部分纖維內有多量多核細胞聚集，豐富的微血管，無典型囊壁組織等，可排除惡性可能。

圖1股骨干病理性骨折圖2橈骨遠端囊性變圖3脛腓骨骨質疏松，骨皮質變薄圖4顱骨密度減低，見斑片狀低密度影圖5雙側髂骨、股骨多發骨折破壞

討 論

PHPT是由甲狀旁腺自身病變，如甲狀旁腺增生、甲狀旁腺腺瘤、甲狀旁腺癌等導致PTH異常升高引發的疾病，可通過手術治愈。其可分為有癥狀型和無癥狀型兩類。歐美等國的多數患者系無癥狀型，此種類型無骨痛、骨骼系統病變等特異表現，常常因在健康檢查發現血鈣增高，進一步檢查而確診。本研究以癥狀型PHPT為常見，可出現消化系統、泌尿系統、神經肌肉系統、骨骼系統等多個系統臨床表現[5]。

癥狀型PHPT可分為3型。腎型PHPT：以腎病為首發癥狀，常為腎結石、輸尿管結石、慢性腎功能不全等表現。常為泌尿系統疾病就診時意外發現。骨型PHPT：在3型中最為多見，以骨病理損傷表現為主，常有骨痛主訴。骨骼系統表現多種多樣，病程越長，骨病理損傷越為嚴重[6]。嚴重影響患者健康和生活質量。混合型PHPT：兼有上述兩型特點，表現為骨骼改變和腎功能疾患，還可出現消化性潰瘍、腹痛、精神癥狀等表現。

本組病例主要分析PHPT導致的嚴重骨骼系統損傷。其主要原因為PHPT導致機體產生過多PTH。PTH主要通過其靶器官骨骼和腎發揮作用，其異常變化導致骨礦代謝速率異常引起骨量變化[7]。引起骨病類型主要取決于激素在血液循環中的水平，增長速率及持續時間等因素[8]。PTH直接作用于骨骼系統，引起破骨細胞活躍度增加，最終導致嚴重骨骼損傷。

本研究患者PTH均明顯升高，為正常上限的78倍，加之病程長導致多發嚴重骨病損。骨痛、骨骼畸形、多發病理骨折、纖維性骨炎等中晚期病理損害均可見到。國外PHPT誘發骨質破壞僅占臨床患者的5%～15%[9]。本組患者中，90%患者通過雙能X線吸收測定法檢查發現中、重度骨密度降低，平均年齡僅為35.3歲。本組病例的骨質問題多出現于骨生長板閉合后的成年人群，可與發生于骨生長板未閉合青春期前的骨質軟化即佝僂病相鑒別。佝僂病常發生于兒童時期，且血清鈣離子一般正常或者偏低，與本組病例血清鈣離子明顯升高不一致。本組病例中，中、重度骨密度降低現象出現在中年人群體，與正常骨質流失導致的骨密度降低多發病于老年人群體不相符。故應警惕青中年骨密度明顯降低患者罹患PHPT可能性。19%患者出現骨骼畸形，病程最長為10年，行截骨矯形手術。長期甲狀旁腺功能亢進使骨骼多發損害嚴重變形，給患者帶來痛苦[10]。52%患者就診于骨腫瘤科，行穿刺或手術活檢，為纖維囊性骨炎、動脈瘤樣變等良性病變。后發現PHPT，為其導致骨病理損害。部分患者曾就診于其他醫院，僅根據影像學資料高度懷疑惡性腫瘤，建議行手術治療，骨科醫生應警惕此類疾病，勿為單純影像學資料所欺騙。67%患者出現骨折表現，單處骨折、多發骨折、反復骨折、骨折不愈合均可出現。脊柱、肱骨均為好發部位[11]。本組病例中多為輕度外傷誘發骨折，其中1例患者10年間出現肱骨、腕骨、股骨3處骨折。本次就診時術前檢查發現PHPT，于普通外科切除甲狀旁腺，后未發生骨折。骨折患者就診時，對本病缺乏了解的醫生極易忽略，僅為其單純骨科手術，未解除誘發骨骼病變根本原因，治標未治本。

影像學表現亦是診斷本病的有力提示，但早期無明顯改變，丟失鈣質30%～50%時才出現異常[12]。骨吸收以骨膜下吸收最具特征性，出現率可達72%，是診斷本病可靠征象[13-14]。本組患者中90%患者影像學表現為中、重度骨質疏松；有文獻報道PHPT早期影像學唯一表現為彌漫性骨質疏松[15]。33%患者行核素骨掃描，異常聚集于骨組織，出現“黑顱征”、“串珠征”等特殊表現。28%患者X線表現為膨脹性骨質破壞，皂泡樣改變，皮質斷裂不連續。見于股骨近端、外踝等部位。23%患者出現溶骨性影像學表現，多發類圓形低密度影。此類與骨腫瘤X線表現易于混淆，如骨科醫生對本病了解不足，僅憑影像學資料或者個人經驗，極易導致錯誤判斷，延誤病情。

本組患者中，81%血Ca升高，100%PTH升高，76%ALP升高，60%血P降低。結合本組病例可以認為，血Ca，ALP，PTH明顯升高，對本病具有較高的參考價值。吳全等[16]報道：73 例PHPT 癥患者中，80.8%的患者血Ca水平升高，PTH均升高，結果相似，可作為較為靈敏的實驗室指標。血Ca和ALP為門診及入院常規檢查項目，在發現升高后，應高度懷疑本病，行PTH測定等相關檢測，進一步確診。

11例患者發現甲狀旁腺功能亢進后，由骨科系統轉入普通外科，行甲狀旁腺切除手術。術后80%患者血Ca、ALP、PTH恢復至正常水平，72%患者血P恢復正常。如前所述，PTH恢復正常對于抑制和延緩骨病發展至關重要。因此，一旦確診應立即手術切除甲狀旁腺。切除甲狀旁腺后，骨骼系統恢復逐漸開始。有文獻報道，手術后6個月或1年，腰椎，股骨等處骨密度明顯增加[17-18]。即使在不補鈣的情況下此現象亦可存在[19]。在骨病理損害和PTH處理的先后順序方面，仍有爭議。有報道合并病理骨折時，骨折手術和甲狀旁腺切除可同時進行，也可分開進行[20]。本組病例，PTH均合并嚴重復雜骨骼病損，導致這一嚴重后果的重要原因便是PTH明顯升高且長期作用。因此，一旦發現甲狀旁腺功能亢進，應積極明確病因并及時給予合適的治療。

PHPT發病率低，認識不足極易誤診[21-22]。誤診可導致骨骼損害進一步加重，進入中晚期便出現纖維囊性骨炎、反復骨折、骨骼畸形等嚴重骨病理損害表現[23-24]。因此，骨科醫生應加深對本病認知，面對復雜嚴重骨病理損害時考慮本病的可能性。通過血Ca、PTH、ALP結果加以驗證。一旦確診，及時行甲狀旁腺手術。術后骨痛等癥狀可明顯好轉[25]，同時抑制或逆轉骨病理損害，為患者精神、身體、經濟帶來巨大裨益。由于發病率低，本組病例相對較少，需要進一步擴大樣本量和持續隨訪。