替比夫定對妊娠合并慢性乙型肝炎的療效及嬰兒發育的影響

張 艷，白秀麗,辜愷龍，高 錦

(1.杭州市西溪醫院檢驗科；2.婦產科 浙江 杭州310012；3.杭州師范大學附屬醫院檢驗科，浙江 杭州 310000)

目前，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)仍以母嬰垂直傳播為主要傳播方式，而對妊娠合并慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者而言，不僅要有效改善CHB的治療效果，更要有效阻斷母嬰垂直傳播，確保母嬰雙方安全。據報道，替比夫定在妊娠中晚期伴有CHB并攜帶HBV的患者中，不僅可有效提高臨床療效，而且可有效抑制母嬰垂直傳播，提高安全性[1]。另有研究指出，替比夫定在CHB患者妊娠早期治療中能夠取得良好的臨床療效[2]。本研究將2015年6月至2017年6月在杭州市西溪醫院就診的68例妊娠合并CHB患者作為研究對象，探討孕期全程應用替比夫定進行抗病毒治療的臨床療效及其對嬰兒生長發育的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

將2015年6月至2017年6月杭州市西溪醫院收治的68例妊娠合并CHB患者作為研究對象，按照隨機數字表法，將患者隨機分為對照組和觀察組各34例。本研究內容已通過本院醫學倫理委員會審核批準，且兩組患者及家屬均自愿簽署知情同意書。對照組年齡為22～34歲，平均為(27.98±3.12)歲；孕前體質量指數(body mass index，BMI)為21～28kg/m2，平均為(23.95±1.23)kg/m2。觀察組年齡為21～35歲，平均為(28.36±3.09)歲；孕前BMI為21～27kg/m2，平均為(24.13±1.15)kg/m2。兩組患者在年齡、孕前BMI、谷氨酸轉氨酶(alanine transaminase，ALT)及HBV-DNA上的比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床基線資料的比較結果

1.2納入與排除標準

納入標準：①肝功能檢查異常；②在妊娠前服用替比夫定至少3個月；③乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HbsAg)陽性；④HBV-DNA高于2×106IU/mL；⑤血清總膽紅素低于20mol/L，ALT為2～5IULN(正常值上限)；⑥配偶HbsAg為陰性。

排除標準：①高齡、分娩過HbsAg陽性嬰兒；②伴有重型肝炎、乙肝肝硬化家族史，或治療期間進展至重型肝炎者；③既往伴有服用損肝藥物史、先兆流產史；④甲、丙、戊型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染；⑤單純皰疹病毒、巨細胞病毒、風疹病毒、Epstein-Barr(EB)病毒、弓形體感染；⑥既往伴有甲狀腺疾病、腎臟病、糖尿病、高血壓、自身免疫性疾病、心臟病史等。

1.3治療方法

對照組患者給予常規內科治療，觀察組患者在對照組治療基礎上給予替比夫定(國藥準字：H20070028，7片×600mg/盒)進行抗病毒治療。觀察組于孕前至少3個月開始服用替比夫定，口服，600mg/d，每日1次。兩組所產新生兒均給予常規、標準免疫預防，即乙肝疫苗聯合乙肝免疫球蛋白，并給予人工喂養。

1.4觀察指標及檢測方法

記錄兩組患者孕7、14、28周和分娩前ALT復常率、HBV-DNA轉陰率、HBV標志物等指標的變化情況，并記錄兩組患者藥物不良反應的發生情況。記錄兩組新生兒出生時，出生后1、6、12個月時的HbsAg和HBV-DNA陽性率的變化情況。

采用全自動生化分析儀(Beckman Coulter AU 5421)檢測兩組患者肌酸激酶(creatine kinase，CK)及肝腎功能；采用酶聯免疫吸附法檢測兩組HBV標志物水平，并通過RT-qPCR法對兩組患者HBV-DNA進行定量檢測。HBV-DNA陽性定義為：HBV-DNA≥100IU/mL[3]。記錄兩組新生兒胎齡、出生體質量及Apgar評分以評估嬰兒生長發育狀況。

1.5統計學方法

2結果

2.1兩組患者不同孕周ALT復常率的比較

兩組患者在孕7、14周時ALT復常率比較差異均無統計學意義(均P>0.05)；觀察組在孕28周和分娩前ALT復常率較對照組顯著升高，差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表2。

表2兩組患者不同孕周ALT復常率的比較結果[n(%)]

Table 2 Comparison of ALT normalizing rate between two groups at different gestational weeks [n(%)]

2.2兩組患者不同孕周HBV-DNA轉陰率的比較

兩組患者在孕7周時HBV-DNA轉陰率比較差異無統計學意義(Fisher確切概率法，P>0.05)；觀察組在孕14、28周和分娩前HBV-DNA轉陰率較對照組明顯升高，差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表3。

表3兩組患者不同孕周時HBV-DNA轉陰率的比較結果[n(%)]

Table 3 Comparison of HBV-DNA negative conversion ratio between two groups at different gestational weeks[n(%)]

組別例數(n)孕7周孕14周孕28周分娩前對照組3402(5.88)4(11.76)8(23.53)觀察組342(5.88)17(50.00)27(79.41)31(91.18)χ2-14.3228.6929.10P0.49*<0.01<0.01<0.01

注：*Fisher確切概率法。

2.3兩組新生兒不同時間HBV-DNA陽性率的比較

觀察組新生兒在各時間的HBV-DNA陽性率均為0，較對照組均顯著降低，差異均有統計學意義(Fisher確切概率法，均P<0.05)，見表4。

2.4兩組新生兒不同時間HbsAg陽性率的比較

觀察組出生時HbsAg陽性率為11.76%，低于對照組44.12%，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組生后1、6、12個月HbsAg陽性率為0，均顯著低于對照組，組間比較差異有統計學意義(Fisher確切概率法，均P<0.05)，見表5。

表4兩組新生兒不同時間HBV-DNA陽性率的比較結果[n(%)]

Table 4 Comparison of HBV-DNA positive rate between two groups of neonates at different time points [n(%)]

組別例數(n)出生時生后1個月生后6個月生后12個月對照組3413(38.24)11(32.35)9(26.47)8(23.53)觀察組340000P0.00*0.00*0.00*0.00*

注：*Fisher確切概率法。

表5兩組新生兒不同時間HbsAg陽性率的比較結果[n(%)]

Table 5 Comparison of HbsAg positive rate between two groups of neonates at different time points[n(%)]

注：*Fisher確切概率法。

2.5替比夫定的安全性及兩組嬰兒生長發育狀況的比較

觀察組治療期間出現CK升高4例(11.76%)，對照組無患兒出現CK升高。兩組治療期間患兒未見心悸、胸悶、肌肉酸痛等嚴重不良反應的發生，均無畸形兒病例。兩組嬰兒生長發育狀況(胎齡、出生體質量、Apgar評分)比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表6。

Table 6 Comparison of the growth and development between two groups of

3討論

3.1目前對CHB育齡期婦女的推薦方案

《慢性乙型肝炎防治指南》[3]中提到：對CHB育齡期婦女推薦的治療方案為給予核苷(酸)類似物、干擾素，并且應采取有效的避孕措施。但從臨床觀察上看，大部分CHB患者難以達到理想的治療效果，往往需要經歷長時間的服藥過程。此外，國內外指南中提到，對高病毒載量HBV感染患者在意外妊娠時，推薦在孕晚期服用替諾福韋、替比夫定等妊娠B級藥物以有效抑制母嬰垂直傳播[4]。對于正在抗病毒藥物治療期間出現妊娠者，如果患者服用其他妊娠B級藥物、拉米夫定，應在患者知情同意、向患者闡明利弊、風險的情況下，推薦患者繼續采取原方案進行治療[5]。有研究認為，CHB患者若在妊娠前出現進展的、嚴重的肝臟疾病，或在妊娠期間發生肝炎急性發作，則建議患者在妊娠過程中及時進行抗病毒治療[6]。目前，國內外指南對存在上述情況潛在可能的育齡期婦女，并無指導建議或推薦方案。有研究報道，對存在強烈生育要求的CHB患者，在充分告知風險、利弊權衡及自愿簽署知情同意書的情況下，可考慮給予替比夫定進行抗病毒治療以有效抑制母嬰垂直傳播[7]。

3.2替比夫定對阻斷母嬰垂直傳播的有效性

近年來，有研究報道CHB患者在妊娠前與妊娠早期應用替比夫定治療后的效果，已充分驗證該藥物的臨床療效及其安全性[8]。另有研究指出，對高HBV-DNA載量的患者，于孕晚期注射乙肝免疫球蛋白與口服替比夫定進行抗病毒治療，可有效抑制HBV的母嬰垂直傳播，且不會存在一定風險[9]。本研究結果顯示，觀察組在孕28周和分娩前ALT復常率較對照組顯著升高。觀察組在孕14周、28周和分娩前HBV-DNA陰轉率較對照組明顯升高。觀察組新生兒在不同時間的HBV-DNA陽性率均為0，較對照組顯著降低。觀察組新生兒在不同時間的HbsAg陽性率較對照組顯著降低，其表明在孕前開始口服替比夫定進行抗病毒治療，不僅能夠使藥物發揮治療CHB的作用，亦能夠達到抑制母嬰垂直傳播的目的，最終可取得良好的治療效果。

3.3孕期全程應用替比夫定的安全性

有研究表明，無論是孕早期，亦或是孕中晚期，應用替比夫定進行抗病毒治療CHB患者，均不會引起明顯的不良反應，提示該藥物在妊娠期間的各個階段均具有良好的安全性[10]。另有研究表明，對CHB患者妊娠前應用替比夫定進行抗病毒治療后，隨訪所產新生兒1年后發現其可正常生長發育，未見畸形兒出現，表明該藥物具有較高的安全性[11]。本研究結果發現，兩組治療期間未見患兒心悸、胸悶、肌肉酸痛等嚴重不良反應的發生，均無畸形兒病例，嬰兒生長發育狀況(胎齡、新生兒出生體質量、Apgar評分)比較均無明顯差異，與既往研究報道[12]相符。其結果表明，孕期全程應用替比夫定進行抗病毒治療出現明顯不良反應的風險性較低，對嬰兒的生長發育影響較小，因此具有良好的安全性。

綜上所述，孕期全程應用替比夫定進行抗病毒治療對妊娠合并CHB患者具有良好的治療效果，能夠有效抑制母嬰垂直傳播，引起嚴重不良反應的風險性較低，具有良好的安全性，因此值得臨床應用和推廣。