生酮飲食在兒童孤獨癥譜系障礙中的應用

羅玉梅，曹 俊，任 杰，衛陽波，陳 虎，李勝利

(1.湖北省襄陽市婦幼保健院，湖北 襄陽 441002；2.中國康復研究中心，北京 100068)

孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)屬于神經發育障礙類疾病，一般多發于3歲前。此類疾病的病征包含核心癥狀(語言交流障礙、社會交流障礙、狹窄興趣及重復刻板行為)外[1]，還有一些外圍癥狀，比如消化系統、免疫系統、感覺系統等方面的問題。這些問題對人的感官干擾很大，可造成患兒各種各樣的異常行為。ASD的病因及其發病機制尚不清楚，目前普遍認為ASD是遺傳因素、免疫因素和環境因素共同作用的結果[2]。

國外研究顯示，ASD兒童不同程度地存在胃腸道問題(gastrointestinal disorders，GIDs)[2-3]。ASD癥狀可能與GIDs存在關聯。ASD患者中最常見的GIDs是慢性便秘、腹痛或伴有腹瀉、反流性食管炎、胰腺分泌增加，以及由于便秘引起的大便失禁、食物過敏或食物不耐受現象[3-4]。由于ASD患兒普遍存在交流和表達障礙，因此一些學者認為，ASD兒童的行為異常表現也可能是其腹部疼痛和不適的表現形式[4]。目前，臨床中針對ASD兒童的特殊教育與訓練方法雖然在一定程度上改善了患兒的臨床癥狀，但針對其GIDs尚無有效的治療藥物。鑒于此，本研究對收治的ASD患兒在特殊教育與訓練的基礎上增加了生酮飲食，收到較好療效?，F將資料匯報如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取襄陽市婦幼保健院2015年1月至2017年1月期間收治的100例ASD患兒作為研究對象。納入標準：①符合美國精神障礙診斷統計手冊第五版中的ASD診斷標準；②尚未合并其他嚴重疾病，無營養代謝性疾??；③患兒生長發育均在正常水平；④患兒的家屬對本研究知情同意，且簽署知情同意書等。將符合上述標準者按照隨機的方法分為觀察組和對照組，各50例。觀察組患兒男38例，女12例；年齡為3.1～5.2歲，平均年齡為(3.59±0.58)歲；病程為1.5～3.3年，平均病程為(1.75±0.50)年。對照組患兒男39例，女11例；年齡為3.2～5.1歲，平均年齡為(3.61±0.66)歲；病程為1.4～3.2年，平均病程為(1.49±0.41)年。兩組患兒的配對因素比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。

1.2方法

對照組患兒僅給予特殊教育及訓練，觀察組則在特殊教育及訓練的基礎上加以生酮飲食方案。具體包括：①開展了2次連續4周的生酮飲食(中鏈甘油三酯占30%，新鮮奶油占30%，飽和脂肪酸占11%，碳水化合物占19%，蛋白質占10%)，其間進行2周的普通飲食(平衡膳食)；②飲食熱量根據患兒的年齡及理想的體質量指數(BMI)而定，占總熱量的70%～80%；③補充不含乳糖、蔗糖類鈣劑500mg/d及維生素等，且患兒生理需用量應大于液體入量；④防止脫水，液體量均勻給予，60～65mL·kg-1·d-1，每次不超過120mL，以免引起酮癥狀態較大波動；⑤每月評估1次身高、體重，監測患兒生長發育水平；⑥每月定期監測1次血糖、血酮和尿酮。

1.3觀察指標

采用兒童孤獨癥評定量表(CARS)、孤獨癥兒童行為檢查量表(ABC)對兩組患兒的治療效果進行比較，其中CARS量表最高分為60分，低于30分者為非孤獨癥；ABC量表共57項，分值0～18分，分為感覺、交往、軀體運動、語言和生活自理5個因子，每項評分1～4分，67分以上診斷為孤獨癥。

1.4統計學方法

2結果

2.1兩組患兒治療前后的CARS量表評分比較

兩組在治療前后CARS量表評分比較差異均有統計學意義(均P<0.01)；治療前，兩組的CARS量表評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，觀察組的CARS量表評分低于對照組，差異存在統計學意義(P<0.01)，見表1。

組別例數(n)治療前治療后tP觀察組5045.20±6.7735.96±4.526.74<0.001對照組5044.92±6.7141.20±4.883.01<0.01t0.215.57P>0.05<0.001

2.2兩組患兒治療前后的ABC量表評分比較

兩組在治療前后ABC量表評分比較差異均有統計學意義(均P<0.01)；治療前，兩組的ABC量表評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，觀察組的ABC量表評分低于對照組，差異存在統計學意義(P<0.01)，見表2。

組別例數(n)治療前治療后tP觀察組5088.63±9.6676.36±8.357.91<0.001對照組5087.58±9.5181.57±9.0216.66<0.001t0.552.99P>0.05<0.01

3討論

3.1生酮飲食治療ASD效果及機制分析

近年來，生酮飲食被推薦用于癲癇的治療，尤其是難治性癲癇的治療[3]?；加邪d癇的ASD患者接受抗癲癇藥物治療后，其與ASD相關的核心癥狀可以得到改善[5]，提示癲癇與ASD之間有共同的發病機制和病理生理學基礎[6-7]。本研究通過間歇性使用生酮飲食療法10周，結果顯示，CARS量表評分和ABC量表評分都明顯低于對照組，同時患兒語言能力、社交能力、刻板行為也得到了有效的改善，這可能與ASD患兒的胃腸道問題得到改善有關。與陳燕惠等[5]研究結果相似。其原因可能與以下因素有關：①生酮飲食可糾正能量代謝紊亂。有研究顯示，ASD兒童存在線粒體功能失調，從而影響了生物合成代謝與能量代謝，導致神經系統發育與修復功能受到影響[8]。生酮飲食限制了糖類的攝入，使機體以脂肪的代謝產物——-羥丁酸(-HB)、乙酰乙酸(ACAC)和丙酮酸等酮體作為替代能源，由此促進線粒體的生物合成代謝，增強機體生理功能。②生酮飲食可避免肉堿缺乏。肉堿生物合成障礙被認為是ASD的一個高危因子[9]，脂肪酸的-氧化在線粒體中進行氧化，這一步需要肉堿的轉運。中鏈脂肪酸無需通過肉堿的轉運，生酮飲食通過限制長鏈脂肪酸，或者使機體酮體作為替代能源避免了肉堿缺乏導致ASD的風險。③生酮飲食可能調節神經遞質水平。約1/3的ASD患者合并癲癇或腦電圖異常[10]。近年來不少學者認為興奮性/抑制性神經遞質失衡、煙酰胺代謝異常及下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸功能紊亂是ASD重要的發病機制[10-12]。有研究發現，-氨基丁酸(GABA)受體的某些亞型與孤獨癥相關聯[7-11]。GABA是腦內抑制性神經遞質，其濃度降低可能與癲癇和ASD的發生有關。有研究顯示，酮體經過代謝轉化為乙酰輔酶A，乙酰基轉移到草酰乙酸中，生成檸檬酸，從而使草酰乙酸含量下降[12]。天冬氨酸是經天冬氨酸氨基轉移酶的作用轉氨給草酰乙酸生成的。當草酰乙酸含量下降時，導致天冬氨酸氨基轉移酶反應下降，進而減少谷氨酸轉變為天冬氨酸，同時促進其轉向合成GABA，使中樞神經系統GABA濃度提升。Veenstra等[13]利用核磁共振波譜分析技術證實，部分應用生酮飲食的兒童，其腦內GABA濃度明顯升高，提示生酮飲食可能通過影響中樞神經遞質代謝水平，改善癲癇和ASD的癥狀。

3.2生酮飲食可能引起的不良反應

生酮飲食可發生代謝異常，包括高尿酸血癥(2%～26%)、低鈣血癥(2%)、低鎂血癥(5%)、酸中毒(2%～5%)；胃腸道癥狀包括嘔吐、便秘、腹瀉和腹痛，發生率為12%～50%；高膽固醇血癥為14%～59%[14]。本研究中，為了減少以上不良反應，采取了生酮飲食(4周)——普通飲食(2周)——生酮飲食(4周)的飲食周期。本研究中未出現上述不良反應及其他不良反應。

3.3本研究的不足之處

迄今為止，行為訓練依然是ASD兒童康復的主要手段[15]，對ASD尚無特殊的治療藥物。飲食療法在國內研究文獻甚少，本研究不足之處：①樣本量偏少，有待于增加大樣本量再觀察生酮飲食的療效；②應加強對觀察組患兒長期隨訪，觀察已改善的ASD核心癥狀是否出現反彈，以及不良反應的長期隨訪。因此，飲食療法在ASD中的應用需要更多設計良好的研究來加以證實。