他汀類藥物與老年卵巢上皮癌患者預(yù)后的研究

鄭秀英

(浙江省瑞安市人民醫(yī)院，浙江 瑞安 325200)

全世界范圍內(nèi)每年約20萬(wàn)人患卵巢癌，約2/3的卵巢癌病理類型為卵巢上皮癌(epithelial ovarian cancer,EOC)，它是女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)病率較高、致死率最高的惡性腫瘤[1-2]。在中國(guó)，卵巢上皮癌發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)，其發(fā)病原因至今尚未明確，目前認(rèn)為可能與基因突變、體內(nèi)激素改變、環(huán)境、遺傳、生活飲食習(xí)慣、情緒等因素相關(guān)。該病多發(fā)生在絕經(jīng)后婦女中，此時(shí)卵巢功能降低，早期臨床癥狀缺乏特異性，又因該病癌變部位在盆腔深部，患者早期癥狀不明顯，同時(shí)目前臨床對(duì)該病早期缺乏具有較高靈敏度和特異度的診斷標(biāo)志物，以上因素致使多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期，預(yù)后較差[3]。目前已有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的凋亡，亦能提高卵巢癌細(xì)胞的自噬能力[4-5]。但他汀類藥物與老年EOC患者的預(yù)后關(guān)系研究報(bào)道較少，因此，本文研究他汀類藥物與老年卵巢上皮癌患者的預(yù)后關(guān)系，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

收集2010年1月至2012年7月初次就診于浙江省瑞安市人民醫(yī)院婦科，經(jīng)超聲、CT、病理組織切片、腫瘤標(biāo)志物確診為卵巢上皮癌且年齡大于60歲的患者共134例，其中74例患者作為他汀組。他汀組患者在治療期間服用他汀類藥物(阿托伐他汀組22例、辛伐他汀組31例、氟伐他汀組21例)，年齡范圍60～73歲，平均年齡(66.21±3.83)歲，中位年齡67歲；國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期21例，Ⅲ期33例，Ⅳ期7例；病理類型：漿液性癌34例，黏液性癌25例，子宮內(nèi)膜樣癌9例，其他類型6例；組織學(xué)分級(jí)：高分化30例，中分化36例，低分化8例。出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移46例，未轉(zhuǎn)移28例；血清糖類抗原125(CA125)檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性42例，陰性32例；術(shù)后進(jìn)行放化療59例，未放化療15例。

60例患者作為對(duì)照組，在治療期間未服用他汀類藥物，年齡范圍61～77歲，平均年齡(67.13±3.45)歲，中位年齡68歲；FIGO分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期11例，Ⅲ期27例，Ⅳ期12例；病理類型：漿液性癌22例，黏液性癌27例，子宮內(nèi)膜樣癌7例，其他類型4例；組織學(xué)分級(jí)：高分化26例，中分化24例，低分化10例；出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移41例，未轉(zhuǎn)移19例；血清CA125檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性32例，陰性28例；術(shù)后進(jìn)行放化療43例，未放化療17例。

兩組患者的一般臨床資料比較無(wú)顯著差異(均P>0.05)，具有可比性。該研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有的入選患者均告知其本人或家屬本次研究的目的，在自愿基礎(chǔ)上書面簽署知情同意書。

1.2入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：均為初診，確診為卵巢上皮癌，術(shù)前未經(jīng)過(guò)放療、化療等抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：非卵巢上皮癌，入院前接受過(guò)放療或化療者，合并患有其他惡性腫瘤、慢性炎癥、自身免疫系統(tǒng)疾病、重要臟器疾病者。

1.3研究方法

對(duì)照組患者術(shù)后使用單純化療，他汀組患者術(shù)后在常規(guī)化療基礎(chǔ)上加用他汀類藥物，其中阿托伐他汀組22例、辛伐他汀組31例、氟伐他汀組21例。近期療效評(píng)估采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6](response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，分別代表病灶完全消失，無(wú)新病灶產(chǎn)生；病灶最大徑之和減少≥30%；未達(dá)PR或PD，血清CA125未明顯升高；出現(xiàn)新病灶或原病灶最大徑增加≥20%，血清CA125顯著增加。客觀緩解率(objective remission rate,ORR)=CR+PR，疾病控制率(disease control rate,DCR)=CR+PR+SD，其中血清CA125≥35IU/mL為陽(yáng)性，血清CA125<35IU/mL為陰性。所有患者的資料均完整，采用門診、電話隨訪，截止日期為2017年7月，無(wú)失聯(lián)患者。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1臨床療效與不良反應(yīng)的比較

本次研究顯示，他汀組CR、PR、SD、PD比例與對(duì)照組比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，但ORR和DCR明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為6.21、5.62，均P<0.05)，阿托伐他汀組的ORR明顯高于辛伐他汀組和氟伐他汀組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為5.11、6.02，均P<0.05)，而辛伐他汀組和氟伐他汀組比較沒(méi)有明顯區(qū)別。同時(shí)，他汀組和對(duì)照組在肌毒性、腎功能損害、肝功能損害、神經(jīng)毒性方面的不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。具體見表1和表2。

2.2老年EOC患者生存率與臨床病理特征的單因素分析

本次研究結(jié)果顯示，老年EOC患者術(shù)后3年、5年生存率分別為61.19%(82/134)、22.39%(30/134)，經(jīng)單因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分期、組織學(xué)分級(jí)、血清CA125、服用他汀類藥物、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后輔助放化療是影響生存率的因素，而病理類型不是影響生存率的因素。具體見表3、圖1。老年EOC患者術(shù)后服用他汀類藥物的3年、5年生存率分別為63.51%(47/74)、25.68%(19/74)，不同他汀類藥物生存率的單因素分析結(jié)果顯示FIGO分期、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、血清CA125、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后輔助放化療是影響生存率的因素，見表4。

表1 他汀組與對(duì)照組患者臨床療效比較[n(%)]

表2 他汀組與對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

表3 老年EOC患者生存率與臨床病理特征的單因素分析[n(%)]

表4 使用不同他汀類藥物患者生存率的單因素分析[n(%)]

注：A為FIGO分期；B為組織學(xué)分級(jí)；C為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況；D為術(shù)后輔助放化療；E為服用他汀類藥物。

圖1 Kaplan-Meier法分析不同因素對(duì)EOC的生存影響

Fig.1 Impact of different factors on survival of EOC analyzed by Kaplan-Meier method

2.3利用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析影響老年EOC患者預(yù)后因素

將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析，結(jié)果顯示FIGO分期、服用他汀類藥物、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血清CA125是影響老年EOC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而組織學(xué)分級(jí)、術(shù)后輔助放化療是預(yù)后的影響因素，見表5。阿托伐他汀組老年EOC患者的影響因素是血清CA125(95%CI:1.00～6.27，P=0.02)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(95%CI:1.12～5.32，P=0.03)，辛伐他汀組老年EOC患者的影響因素是FIGO分期(95%CI：1.23～7.03，P=0.02)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(95%CI：1.04～5.20，P=0.02)，氟伐他汀組老年EOC患者的影響因素是血清CA125(95%CI：1.03～5.04，P=0.02)、FIGO分期(95%CI：1.13～7.13，P=0.01)。

表5 影響老年EOC患者預(yù)后多因素分析

3討論

3.1他汀類藥物的治療作用

他汀類藥物是HMG-CoA還原酶抑制劑，具有調(diào)節(jié)血脂、降低內(nèi)源性膽固醇的作用，臨床常用于抗動(dòng)脈硬化、降血脂的治療，并且是降低心腦血管疾病死亡率的首選降血脂藥[7]。近年有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物具有抗腫瘤的作用，在肝癌，胃癌，婦科腫瘤如乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等方面具有獨(dú)特的作用[8]。Lavie等[9]的研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以預(yù)防卵巢癌的發(fā)生，同時(shí)可以防止卵巢癌的復(fù)發(fā)。但是他汀類藥物發(fā)揮抗癌作用的確切機(jī)制目前尚不明確，有可能是通過(guò)抑制甲羥戊酸通路或者抑制甲羥戊酸通路中間體的合成從而降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平。同時(shí)他汀類藥物也存在一定的毒副作用，研究表明，每天服用80mg辛伐他汀的患者比每天服用20mg的患者發(fā)生肌病的幾率由0.02%提高到0.4%[10]。

3.2他汀類藥物對(duì)老年EOC患者的治療效果分析

本文對(duì)老年EOC患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況分析結(jié)果顯示，他汀組和對(duì)照組在疾病ORR和控制率方面差異顯著，他汀類藥物的使用能夠明顯提高患者的ORR和控制率，同時(shí)阿托伐他汀在提高ORR和DCR方面高于辛伐他汀和氟伐他汀，但組間差異不明顯，出現(xiàn)該結(jié)果可能與這三種他汀類藥物作用途徑不同有關(guān)。而在肌毒性、腎功能損害、肝功能損害、神經(jīng)毒性方面的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，說(shuō)明他汀類藥物在老年EOC患者中的不良反應(yīng)并不顯著。研究顯示40歲以下的年輕EOC患者3年、5年生存率分別為86.7%、78.3%[11]，本文研究對(duì)象為60歲及以上的老年EOC患者，結(jié)果顯示患者3年、5年生存率分別為61.19%、22.39%，明顯低于年輕患者的生存率，這可能與老年患者卵巢功能衰退，身體機(jī)能發(fā)生改變，對(duì)藥物、手術(shù)治療及放化療的耐受程度降低有關(guān)。

3.3他汀類藥物對(duì)老年EOC患者預(yù)后影響因素分析

本研究得出老年EOC患者術(shù)后服用他汀類藥物的3年、5年生存率分別為63.51%、25.68%，高于總體老年EOC患者的生存率，說(shuō)明服用他汀類藥物對(duì)提高老年EOC患者的生存率具有一定的作用。國(guó)內(nèi)外對(duì)于癌癥預(yù)后因素的研究結(jié)果普遍認(rèn)為病理分期、組織學(xué)分級(jí)、術(shù)后殘存灶大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、輔助放化療甚至心理干預(yù)等是影響患者術(shù)后療效的因素[12-13]。本研究單因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分期、組織學(xué)分級(jí)、血清CA125、服用他汀類藥物、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后輔助放化療是影響老年EOC患者生存率的因素，而病理類型不是影響生存率的因素。經(jīng)單因素分析結(jié)果顯示，服用三種不同他汀類藥物的患者生存率的影響因素是FIGO分期、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、血清CA125、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后輔助放化療，說(shuō)明病理類型是影響他汀類藥物使用者生存率的影響因素但不是影響老年EOC患者生存率的影響因素，可能是因?yàn)椴煌±眍愋蛯?duì)他汀類藥物的使用有影響但對(duì)老年EOC患者的生存率不具有影響。其原因有待進(jìn)一步研究。進(jìn)一步行Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析得到FIGO分期、服用他汀類藥物、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響老年EOC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該結(jié)果與既往的研究報(bào)道部分一致[14]，同時(shí)說(shuō)明服用他汀類藥物是影響老年EOC患者生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步以三種他汀類藥物行COX模型分析，結(jié)果顯示老年EOC患者中服用阿托伐他汀組患者預(yù)后影響因素為血清CA125、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；辛伐他汀組的預(yù)后影響因素為FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；氟伐他汀組的預(yù)后影響因素為血清CA125、FIGO分期。說(shuō)明不同他汀類藥物的預(yù)后影響因素不盡相同。

綜合以上分析，他汀類藥物與老年EOC患者的預(yù)后相關(guān)，值得在臨床治療中進(jìn)一步關(guān)注，其在老年EOC患者中的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究，可進(jìn)一步開展他汀類藥物對(duì)不同年齡段EOC患者的預(yù)后影響的研究。