1例肥胖患者使用伏立康唑劑量調整的病例分析

張穎娟,趙 艷

(1.山西中醫學院附屬醫院,山西 太原030024；2.開灤總醫院,河北 唐山063000)

近年來,隨著人們飲食結構的變化,肥胖人數日益增多,該類人群脂肪比例的增加是否會對藥物的吸收、分布、代謝等過程產生影響,一直是臨床關注的問題。抗菌藥物給藥劑量大多依據說明書以實際體質量為基準,但是肥胖患者因其特殊的生理結構,常規給藥劑量是否能夠達到預期的有效性與安全性成為面臨的困境之一。本文結合1 例肥胖患者伏立康唑劑量調整的病例,旨在提高醫師及臨床藥師對肥胖患者用藥的注意和認識,增加該類人群治療的有效性及安全性。

1 病例資料

1.1 病史資料 患者,男,40歲,身高168cm,體質量100kg,體質量指數(BMI)為35.43。因“間斷發熱伴咳嗽、咳痰半個月余”于2017年9月3日入院治療。患者半個月前自覺發熱,未測體溫,自服退燒藥(對乙酰氨基酚片0.5g口服),自覺體溫恢復正常。第3日患者發熱高達40 ℃,伴乏力,咳嗽,咳痰。在診所給予頭孢孟多酯鈉2g靜脈滴注,每8h滴注1次；熱毒寧注射液20mL靜脈滴注,每日1次。在高熱時曾多次使用地塞米松退熱,治療5d癥狀未見好轉。為求進一步診治,入住呼吸科。患者發熱后,精神、食欲、睡眠尚可。既往有血糖升高史(未診治)。否認食物、藥物過敏史。

1.2 治療過程 入院查體：溫度(T)39.3 ℃,呼吸(R)22次/分,脈搏(P)83次/分,血壓(BP)130/90mm Hg(1kPa=7.5mm Hg)。聽診：雙肺呼吸音粗,可聞及干濕性啰音。血常規：白細胞(WBC)17.3×109/L,中性粒細胞百分比(N%)78%。給予莫西沙星注射液0.4g靜脈滴注,每日1次。空腹血糖13mmol/L,考慮有糖尿病。追問該患者病史,曾于半個月前處理潮濕、霉變的動物飼料,急查真菌感染相關檢查。治療3d患者癥狀無改善,體溫最高達40.3 ℃,急查血常規示：WBC 20.1×109/L,N% 88.3%。G 試驗：1056 pg/mL。GM 試驗(+)。肺部CT 示：肺部散在斑片狀浸潤及多發結節狀影,伴肺紋理增多。臨床醫師結合患者癥狀、輔助檢查及用藥情況,考慮患者為真菌感染。選用伏立康唑治療,并按實際體質量給藥,負荷劑量為600mg,維持劑量為400 mg。但臨床藥師考慮患者為肥胖人群,應依據該患者自身情況,通過校正體質量給藥。醫師接受臨床藥師建議,使用伏立康唑負荷劑量400mg靜脈滴注,每12h滴注1次(第1個24h)；維持劑量為300g,靜脈滴注,每12h滴注1次。患者用藥第3日體溫正常,未出現不良反應,抗真菌治療14d后癥狀及輔助檢查均示好轉,予以出院。

2 分析

2.1 肥胖患者抗菌藥物藥動學的變化 肥胖這一生理改變,可影響藥物在機體組織中的分布和消除。研究表明,影響抗菌藥物療效的因素中,表觀分布容積(Vd)有著重要的意義[1],而肥胖患者的Vd有較大的差異。因此,為了獲得最佳給藥方案,精確估算Vd可確定抗菌藥物適當的負荷劑量和維持劑量。肥胖患者超出的體質量主要是脂肪組織(占60%～80%),另外還包括肌肉和結締組織,后者屬于理想體質量(IBW)范圍。而給藥間隔則依賴于患者的肝腎功能,清除率可因患者腎小球濾過率(GFR)超常而增加,或因肥胖相關性腎病及脂肪肝等因素而降低[2]。該患者BMI為35.43,世界衛生組織的標準為BMI≥30.00 為肥胖,我國標準為BMI≥28.00為肥胖。該患者屬于肥胖人群,若使用抗菌藥物會存在藥動學的變化,應考慮調整劑量達到預期的療效,并保證安全性。

2.2 肥胖患者根據藥動學變化需調整劑量的抗菌藥物肥胖患者抗菌藥物的分布主要與其化學特性,如等電點、蛋白結合率和分配系數及血流量有關。親水性藥物的Vd小,脂肪組織穿透性差,在脂肪中沉積少,主要通過腎臟排泄,所以Vd與IBW 的關系更為密切。但是親水性藥物因為肥胖患者血容量更高,所以需要的劑量也可能更大[2]。需要調整劑量的親水性抗菌藥物有哌拉西林他唑巴坦[3-4]、阿米卡星及慶大霉素[5]等。親脂性藥物的Vd大,主要通過肝臟代謝,需要比IBW 計算出的負荷劑量更大的劑量以快速達到有效的血藥濃度,故Vd與實際體質量(TBW)的關系更為密切。脂溶性藥物的維持劑量還需要考慮藥物在脂肪中的沉積和半衰期的延長[2]。但是抗菌藥物的脂溶性差異很大,而且需要考慮其他干擾因素。需要調整劑量的親脂性抗菌藥物有氟康唑[6]、伏立康唑[7]等。該肥胖患者真菌感染可能性大,醫師首選伏立康唑進行抗真菌治療,而伏立康唑屬于三唑類抗真菌藥,脂溶性高,為達到抗菌效果,降低不良反應的發生需要調整用藥劑量。

2.3 肥胖患者使用伏立康唑時劑量調整方案 伏立康唑是親脂性藥物。研究表明,由于伏立康唑的代謝具有飽和性,所以其藥代動力學呈非線性[7],僅在TBW 的基礎上對其進行抗真菌治療會增加中毒的風險。國外對肥胖患者與非肥胖患者關于伏立康唑的療效與安全性的評價研究表明,以伏立康唑4mg/kg(每12h用藥1次)的用藥方案進行治療,肥胖組(BMI＞35kg/m2)比非肥胖組有更高的血藥濃度,分別為6.2 mg/L 和3.5mg/L[8]。如果判定伏立康唑的有效治療濃度為2.0～5.5 mg/L,以TBW、IBW 和校正體重(ABW)3種方式為基準換算劑量,治療有效率分別為29%、45%、80%,提示使用伏立康唑時應選用IBW、ABW 進行劑量換算。國內一項肥胖人群伏立康唑給藥方案研究表明,肥胖組患者用調整體質量方案目標濃度達標率顯著優于實際體質量方案,甚至優于非肥胖患者組[9],而且用調整體質量方案的肥胖患者血藥濃度與非肥胖患者接近,并低于用TBW 方案的肥胖患者。因此,對于肥胖患者,推薦基于IBW 或ABW 調整伏立康唑給藥劑量,并建議進行血藥濃度監測。

依據上述研究結論,臨床藥師針對該男性患者,應用IBW(kg)=[身高(cm)/2.54-60]×2.3+50)和ABW=IBW+[C×(TBW-IBW)][10](伏立康唑C為0.4[11])進行體質量校正,得出IBW=64.13kg,ABW=78.48kg。依據IBW 計算,該患者的負荷劑量為385mg,維持劑量為257mg。依據ABW 計算,該患者的負荷劑量為471mg,維持劑量為314mg。考慮臨床可操作性及患者用藥安全有效性,建議伏立康唑的劑量調整為負荷劑量400 mg靜脈滴注,每12h 治療1 次(第1個24h),維持劑量300mg靜脈滴注,每12h治療1次。臨床藥師建議醫師在治療過程中密切關注該患者的治療效果、肝腎功能及藥物不良反應,及時對上述情況進行評估,如出現效果不佳或不良反應時及時調整劑量。患者進行抗真菌治療14d,治療有效且未出現不良反應。

3 小結

通過臨床藥師參與整個治療過程可見,肥胖患者特殊的生理結構特點及伏立康唑自身特點對該藥物的分布、代謝和消除都有影響。這就需要我們在臨床工作中多關注此類患者,多掌握藥物知識,通過合理的劑量調整,達到最佳的治療效果,保障肥胖患者的用藥安全有效。