慢性阻塞性肺疾病全球倡議2019：慢性阻塞性肺疾病診斷、治療與預防全球策略解讀

王曉娟，方向陽

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球范圍內發病率和死亡率最高的疾病之一［1-2］。1998年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）啟動，其目標是根據已發表的優秀研究結果制定COPD 的全球管理推薦。自2001年第1 版COPD 診斷、治療及預防全球策略發布以來，歷經多次全面修訂。GOLD 2019 于2018-11-07 發布，是GOLD 2017 的第2 次修改。本次全面修訂檢索了2017年1月—2018年7月發表的COPD 相關文章，新增文獻66 篇，其中5 篇是來自中國學者的研究，1 篇為中國學者參與的國際多中心研究。本次更新涉及COPD 的危險因素、診斷、預防、穩定期及急性加重期的管理、藥物治療及非藥物治療等諸多方面。重點在于從“初始治療”和“隨訪調整 治療”兩個角度建立管理循環，對穩定期COPD 患者的藥物治療路徑進行了更為詳細和明確的推薦，并首次納入血嗜酸粒細胞計數作為指導吸入性糖皮質激素（ICS）臨床應用的生物標志物。本文對GOLD 2019 的重要更新內容進行介紹及解讀。

1 COPD 定義及概述

COPD 的定義與 GOLD 2018 一致：COPD 是一種常見的、可以預防和治療的疾病，以持續的呼吸道癥狀和氣流受限為特征，通常是由于明顯暴露于有毒顆粒或氣體引起的氣道和/或肺泡異常所導致。在發病機制方面，仍然強調炎癥損傷是COPD 疾病進展的核心機制。炎癥損傷會導致肺結構性變化、小氣道狹窄和肺實質破壞，最終導致肺泡與小氣道的附著受到破壞，降低肺彈性回縮能力。GOLD 2019 新增了關于COPD 危險因素新的依據，包括室內生物燃料、社會經濟地位、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染及基因多態性。

1.1 更新疾病危險因素

1.1.1 室內生物燃料與COPD 木柴、動物糞便、作物秸稈和煤炭在明火燃燒或使用功能不良爐灶時，可能導致非常高水平的室內空氣污染。在許多發展中國家，室內烹飪時使用的現代和傳統生物燃料暴露導致女性易患COPD。一項納入24 項相關研究、共計19099 例患者的薈萃分析顯示：暴露于生物燃料的個體罹患COPD 的可能性是非暴露者的1.38 倍〔95%CI（1.28，1.57）〕；生物燃料與慢性支氣管炎顯著相關〔OR=2.11，95%CI（1.70，2.52）〕；橫斷面研究和病例對照研究的合并OR 值分別為1.82〔95%CI（1.54，2.10）〕和1.05〔95%CI（0.81，1.30）〕［3］。目前全球有近30 億人使用生物物質和煤炭作為主要的能源來源，因此全球人口COPD 患病風險非常大［4］。制定消除能源貧困的政策將有力地減輕全球人口，特別是女性在未來罹患慢性呼吸道疾病的負擔。

1.1.2 社會經濟地位與COPD 研究表明，貧窮始終與氣流受限密切相關［5］。低社會經濟狀態與COPD患病風險增加密切相關［6-7］。但目前還不能明確這是否與低社會經濟人群暴露在室內和室外空氣污染、擁擠、營養不良、感染或其他低社會經濟地位相關因素有關。在一項來自11 個國家的12 個地區，年齡≥40 歲的成年人（n=9255）參與的COPD 橫斷面研究中，使用基于家庭資產的財富評分（0～10 分）來評估貧困程度，分數越低說明貧困程度越嚴重。研究顯示，校正年齡和性別后，財富評分每增加1 分，第1 秒用力呼氣末容積占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）增加0.36%（絕對變化）〔95%CI（0.22，0.49），P＜0.001〕；校正其他混雜因素后FEV1/FVC 降低到0.23%〔95%CI（0.11，0.34），P＜0.001〕［5］。研究表明較低的社會經濟地位與COPD 的患病風險增加密切相關。

1.1.3 HIV 感染與COPD 相比HIV 陰性人群，HIV感染的患者發生COPD 的風險顯著增高。一項納入11 個研究的薈萃分析顯示HIV 感染組患者的COPD患病率顯著高于HIV 陰性的對照組〔合并OR=1.14，95%CI（1.05，1.25），I2=63.5%〕［8］。提示臨床應關注HIV 感染者COPD 的診斷和治療，在抗HIV 治療的同時還應強調戒煙的重要性并進行COPD 的規范化治療。

1.1.4 谷胱甘肽S-轉移酶基因M1（GSTM1）和谷胱甘肽S-轉移酶基因T1（GSTT1）多態性與COPD 一項來自中國的薈萃分析發現，GSTM1 和GSTT1缺失基因型顯著增加罹患COPD 的風險〔GSTM1：OR=1.52，95%CI（1.31，1.77）；GSTT1：OR=1.28，95%CI（1.09，1.50）〕；種族亞組分析發現，GSTM1 缺失基因多態性與所有種族的COPD 易感性密切相關，而GSTT1 缺失基因多態性僅與亞洲COPD 易感性相關；聯合GSTM1/GSTT1 缺失基因型進一步增加了COPD 易感性〔OR=1.42，95%CI（1.21，1.66）〕［9］。此研究結論還需要進一步擴大研究人群驗證。

2 疾病診斷和初始評估的更新

COPD 的診斷標準需基于癥狀和危險因素，并通過肺功能檢查進行明確。GOLD 2019 指出，COPD 預測模型和郵件分發篩查問卷有助于COPD 病例的篩查。由于大量的COPD 患者分散在基層醫療機構就診，因此通過上述方法可以提高COPD 在基層醫療機構實踐中的診斷率，是值得我國借鑒的好方法。COPD的初始評估與GOLD 2018 相同，需評估患者的癥狀、氣流受限程度、急性加重發生風險、合并癥等。依據患者的癥狀、急性加重發生風險將患者分為A、B、C、D 4 組。

對于有COPD 相關癥狀（呼吸困難、慢性咳嗽、咳痰）和/或危險因素的患者，及時進行肺功能檢查仍然是COPD 的主要檢測方法。應用支氣管擴張劑后FEV1/FVC＜0.70 可以確認存在持續氣流受限。但沒有數據表明通過肺功能檢查篩選出的無顯著癥狀的COPD 患者能夠有效地指導決策或改善COPD 患者的預后［10］。GOLD 建議在有癥狀和/或危險因素的人群中開展肺功能檢查，但不提倡把肺功能檢查作為普遍人群的篩查手段。

2.1 基于基層醫療機構的電子健康記錄COPD 風險評分有助于COPD 的篩查 一項基于英國初級保健機構電子健康記錄的常規數據顯示，2398 例年齡為40～79 歲之前沒有被診斷為COPD 的受試者，接受郵件分發的篩查問卷，對于填報有慢性呼吸道癥狀者采用肺功能進行風險評估。問卷評分模型包含年齡、吸煙狀況、呼吸困難、處方沙丁胺醇和處方抗生素使用情況。COPD 被定義為存在的相關癥狀及應用支氣管擴張劑后FEV1/FVC 低于參考范圍下限。結果顯示，使用來自基層醫療機構電子健康記錄常規數據的新風險評分可以識別未確診的、但存在癥狀的COPD高危患者［11］。這一評分可與臨床信息系統相結合，幫助基層保健醫生及時發現COPD 患者。

2.2 初級醫療保健機構主動發放COPD 篩查問卷，也是一種有效的識別未確診COPD 患者的方式 在英國開展的一項多中心聚類隨機對照試驗納入74818例先前未被診斷為COPD 的吸煙者，受試者年齡為40～79 歲，隨機1:1 被分為有針對性的系統性篩查組（32789 例）和常規照護組（42029 例）。有針對性的系統篩查組又進一步分為機會病例篩查組（15387例，接受全科醫生的篩查問卷）和主動病例篩查組（15378 例，接受全科醫生篩查問卷+郵寄問卷）。有呼吸道癥狀的患者受邀做肺功能檢查。主要終點是1年內被診斷為COPD 的百分比。研究發現有針對性的系統篩查組比常規照護組能發現更多的COPD 患者（前者為4%，后者為1%），校正OR 值為7.45〔95%CI（4.80，11.55），P＜0.0001〕。其中主動病例篩查組新診斷COPD 患者822 例（5%），機會病例篩查組新診斷COPD 379 例（2%），OR 值為2.34〔95%CI（2.06，2.66），P＜0.0001〕。且主動病例篩查組的花費（333 英鎊/例）較機會病例篩查組（376 英鎊/例）更低［12］。因此，基層醫療保健機構通過郵件分發篩查問卷進行系統性的、主動病例篩查是識別未被診斷COPD 患者的有效途徑。

3 疾病預防和維持治療的更新

更新要點：支氣管擴張劑仍然是COPD 管理的基石。大多數長效β2-受體激動劑（LABA）聯合長效抗膽堿能藥物（LAMA）治療的研究是在低急性加重發生率的患者中開展的。針對急性加重高風險人群（既往1年中≥2 次COPD 急性加重和/或1 次住院）的研究證實，與LABA+LAMA 相比，ICS+LABA 能更大程度地減少急性加重風險。還有相當一部分患者需要在LABA+LAMA 基礎上添加ICS 治療，以更好地改善癥狀，降低未來的急性加重發生風險。與單獨使用維蘭特羅相比，糠酸氟替卡松聯合維蘭特羅可使中度COPD 患者FEV1下降慢9 ml/年［13］。在GOLD 2019 常用藥物一覽表中，新增了2 種基于同一吸入裝置的三聯藥物：糠酸氟替卡松+烏美溴銨+維蘭特羅和丙酸倍氯米松+福莫特羅+格隆溴銨。

3.1 新增了關于血嗜酸粒細胞計數的章節，納入血嗜酸粒細胞計數作為指導ICS 臨床應用的生物標志物 GOLD 2019 專門增加了一節關于血嗜酸粒細胞計數的內容，提出了血嗜酸粒細胞計數的界值及其臨床指導價值。研究表明，血嗜酸粒細胞計數作為生物標志物可以幫助醫生預測在常規支氣管擴張劑治療的基礎上添加ICS 治療是否能夠減少COPD 急性加重［14-19］。血嗜酸粒細胞計數較低的患者應用ICS 無效果或者效果很小，而血嗜酸粒細胞計數較高的患者應用ICS 可以起到很好的效果。研究數據表明，血嗜酸粒細胞計數＜100 個/μl，含有ICS 的治療方案對預防急性加重無影響，血嗜酸粒細胞計數為125 個/μl 可以用來識別患者ICS 治療獲益的可能性；血嗜酸粒細胞計數的閾值＞300 個/μl 可以用來識別患者ICS 治療最大獲益的可能性。建議醫生根據血嗜酸粒細胞計數的結果選擇診療方案。但GOLD 2019 同時也指出，雖然血嗜酸粒細胞計數在基層大樣本中具有重復性，低閾值的重復性更好，但高閾值存在較大的變異度；因此目前對于預測個體未來急性加重風險的證據尚不充分，需要進一步研究證實。

3.2 更新了肺康復和患者自我管理等部分內容 肺康復對于COPD 患者獲益很大，可以改善氣促、健康狀況及提高運動耐量。康復干預（內容、范圍、頻率和強度）應該是個性化的，使個人機體功能獲益最大化。肺康復治療可以用于大多數COPD 患者，在中至重度患者中獲益最明顯，即使存在高碳酸血癥的呼吸衰竭患者也能從肺康復治療中獲益［20-23］。有證據表明，標準化家庭肺康復計劃能夠改善COPD患者的呼吸困難［24］。康復治療也面臨很多挑戰。一項Cochrane 綜述顯示，COPD 自我管理干預措施（包括針對疾病惡化行動計劃）可以降低呼吸相關住院率和改善健康相關生活質量［25］。兩個獨立的、精心設計的研究（COMET［26］和PIC-COPD+［27］）表明綜合管理與自我管理干預措施對減少死亡率有潛在影響。

3.3 疫苗在COPD 患者中的應用 推薦≥65 歲的老年患者注射13 價肺炎球菌聯合疫苗（PCV13）和23價肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23），PPSV23 也推薦用于有慢性心力衰竭等合并癥的COPD 患者。

一項通過系統綜述納入12 項關于COPD 患者注射疫苗的隨機研究顯示：盡管沒有證據顯示注射疫苗能夠明確減少肺炎球菌肺炎（相對少見）的發生風險，但接種多價肺炎球菌疫苗可以顯著降低患者感染社區獲得性肺炎的風險。接種疫苗能夠降低COPD發生急性加重的可能性，中等質量的證據提示COPD患者接種肺炎球菌疫苗能夠獲益。但現有證據尚不足以比較不同類型肺炎球菌疫苗接種效果的差異［28］。

3.4 LABA+LAMA 在COPD 患者中的應用 與單藥治療相比，LABA+LAMA 能夠顯著改善患者FEV1及癥狀（A 類證據）、減少急性加重（B 類證據）。在臨床實踐中，聯合治療選擇雙支氣管擴張劑還是ICS+LABA，需要結合患者的臨床特點、急性加重風險及血嗜酸粒細胞計數等指標來綜合判斷決策。陸續上市的雙支氣管擴張劑包括噻托溴銨+奧達特羅、福莫特羅+格隆溴銨、維蘭特羅+烏地溴銨、福莫特羅+阿地溴銨、茚達特羅+格隆溴銨等。臨床醫生做出治療決策時需要考量每種藥物的特點、吸入裝置的選擇、患者吸入方法及患者的治療體驗等多方面。

3.4.1 茚達特羅+格隆溴銨 大多數關于LABA +LAMA 聯合用藥研究的對象均是非頻繁急性加重COPD 患者。研究發現，相比單用長效支氣管擴張劑，長效支氣管擴張劑聯合治療對于預防COPD 急性加重更有效［29］。對于有急性加重病史的COPD 患者，聯合應用茚達特羅、格隆溴銨較單用格隆溴銨可以降低12%中至重度COPD 患者的急性加重［29］。

3.4.2 噻托溴銨+奧達特羅 DYNAGITO 研究［30］發現，相比單用LAMA，LABA+LAMA 聯合治療并不能像預期的那樣有效減少COPD 患者急性加重。有研究篩選51 個國家9009 例患者，招募其中7880 例患者，平均FEV1占預計值的44.5%，3939 例接受噻托溴銨+奧達特羅治療，3941 例接受噻托溴銨治療。噻托溴銨+奧達特羅治療組COPD 中至重度急性加重比例低于噻托溴銨治療組，但是沒有達到P＜0.01的目標值；兩組間不良事件發生率相似。另一些研究發現，對于有急性加重病史的COPD 患者，相比ICS+LABA，LABA+LAMA 能更有效減少COPD 急性加重［31］。1680 例患者吸入茚達特羅+格隆溴銨，1682 例患者吸入沙美特羅+氟替卡松，在降低每年COPD 急性加重方面，吸入茚達特羅+格隆溴銨不僅顯示非劣效，而且效果優于沙美特羅+氟替卡松，可以降低11%急性加重〔RR=0.89，95%CI（0.83，0.96），P=0.003〕［31］。

3.5 ICS+LABA 一項針對有急性加重風險的COPD患者（過去1年中有≥2 次急性加重和/或1 次住院）的研究發現，在高血嗜酸粒細胞計數的患者中，相比LABA+LAMA，ICS+LABA 能更有效減少急性加重發生率［14］。對于中度COPD 患者，相比安慰劑或單用維拉特羅，單用糠酸氟替卡松或糠酸氟替卡松+維拉特羅更能減緩FEV1的下降速率，平均為 9 ml/年［13］。

研究顯示，血嗜酸粒細胞計數是預測布地奈德/福莫特羅降低COPD 急性加重的獨立預測因子。當血嗜酸粒細胞計數≥0.10×109/L 時，與單用福莫特羅相比，布地奈德+福莫特羅能顯著降低急性加重年發生率〔RR=0.75，95%CI（0.57，0.99），P=0.015〕［15］。

3.6 ICS+LABA+LAMA 三聯吸入治療 ICS+LABA +LAMA 三聯吸入治療較ICS+LABA、LABA+LAMA及LAMA 單藥治療能夠更好地改善COPD 患者的肺功能、臨床癥狀以及健康相關生活質量，并進一步降低患者急性加重的風險（A 類證據）。GOLD 2019中指出：任何有急性加重風險的患者均有可能轉為三聯治療方案。

TRINITY 研究［19］納入2691 例吸入支氣管擴張劑前FEV1≤50%預計值、既往1年內有至少1 次中至重度急性加重病史（既往年均1.4 次）且COPD評估測試評分（CAT）≥10 分的COPD 患者，隨機接受噻托溴銨18 μg/次，1 次/d（1074 例），倍氯米松100 μg+福莫特羅6 μg+格隆溴銨12.5 μg 固定劑量三聯治療（1077 例），倍氯米松100 μg+福莫特羅6 μg+ 噻托溴銨18 μg/ 次，1 次/d（538例），主要研究終點為COPD 中、重度急性加重率。結果顯示與單用LAMA 相比，含ICS 的三聯治療方案可顯著降低有急性加重病史的COPD 患者的急性加重風險。IMPACT 研究顯示與氟替卡松+維蘭特羅（ICS+LABA）相比，氟替卡松+維蘭特羅+蕪地溴銨能夠降低年中、重度急性加重率15%；與蕪地溴銨+維蘭特羅（LABA+LAMA）相比，氟替卡松+維蘭特羅+蕪地溴銨可降低年中、重度急性加重率25%；與ICS+LABA 或LABA+LAMA 相比，三聯治療可顯著降低COPD 患者的急性加重風險［14］。

3.7 白三烯受體拮抗劑（LTRA）在COPD 患者中的應用 GOLD 2019 不推薦COPD 患者常規應用LTRA，但如果患者合并哮喘COPD 重疊（ACO）、過敏性鼻炎等，則可以考慮使用此類藥物。

4 更新穩定期COPD 的管理

穩定期COPD 的管理策略應主要基于癥狀的個性化評估和未來急性加重的風險評估；鼓勵和支持所有吸煙者戒煙；主要的治療目標是減少癥狀及未來急性加重的風險；管理策略并不局限于藥物治療，應該以適當非藥物干預措施應當作為補充。GOLD 2019從“初始治療”“管理循環”和“后續隨訪治療”3個方面，對穩定期COPD 的藥物治療路徑進行了更為詳盡和明確的推薦，旨在提高清晰度，并整合最新進展。GOLD 2019 更新了文字內容以及納入了最新的隨機對照試驗（RCT）來源的證據。

4.1 根據患者的癥狀和急性加重風險來進行個體化評估，制定相應的初始藥物治療方案 根據A、B、C、D 組個體化評估癥狀和急性加重風險的COPD 初始藥物治療管理路徑如下。但在新診斷的COPD 患者中目前缺少支持初始用藥策略的高質量的證據。此方案旨在嘗試基于最佳的現有證據提供臨床指導。需明確：所有患者需按需處方短效支氣管擴張劑作為急救 藥物。

A 組患者（癥狀少，低風險患者）：根據藥物改善患者呼吸困難的實際效果，給予短效或長效支氣管擴張劑。如有效則進行維持治療。

B 組患者（癥狀多，低風險患者）：推薦初始用藥為長效支氣管擴張劑（LAMA 或LABA），效果優于按需使用的短效支氣管擴張劑。目前尚無證據支持在B 組患者中哪類長效支氣管擴張劑（LAMA 或LABA）作為初始治療藥物能夠更好地緩解癥狀，應根據患者癥狀緩解程度進行評估與選擇。若患者存在嚴重呼吸困難，雙支氣管擴張劑可作為初始用藥。B 組患者常存在多種合并癥，需要綜合考慮患者可能存在的、對癥狀和預后有影響的合并癥的治療。

C 組患者（癥狀少，高風險患者）：C 組患者的初始用藥推薦長效支氣管擴張劑單藥治療，推薦LAMA。

D 組患者（癥狀多，高風險患者）：總體來說，LAMA 能有效緩解呼吸困難、減少急性加重，D 組患者可選擇LAMA 單藥作為初始用藥。對于癥狀嚴重的患者（CAT ≥20 分），尤其是呼吸困難和/或運動嚴重受限的患者，雙支氣管擴張劑可作為初始治療用藥。但雙支氣管擴張劑較LAMA 單藥治療在預防急性加重方面的優勢未被諸多研究一致證明，因此初始治療選擇雙支氣管擴張劑應基于患者的癥狀。對于急性加重高風險（既往1年≥2 次中度急性加重或1次重度急性加重）、血嗜酸粒細胞計數≥300/μl、ACO 者，治療應該考慮采用含ICS+LABA 的方案。但一些研究也證實，ICS 可能引起肺炎等不良反應，因此初始應用含有ICS 的治療時，需在權衡利弊后給予患者個體化治療。

4.2 管理循環 實施初始藥物治療后，患者應定期接受評估以了解：患者是否達到了治療目標，治療中是否存在任何障礙。根據回顧患者對初始治療的反應，調整藥物治療方案。主要依據患者的癥狀和急性加重風險情況、吸入技術及依從性、非藥物治療策略（包括肺康復和自我管理宣教）、患者的治療反應（包括是否存在不良反應）等的評價來調整用藥方案，例如換用其他吸入裝置、更換其他化學成分藥物、采取升/降階梯治療策略等。

4.3 COPD 后續隨訪期藥物治療 GOLD 2019 提出COPD 的后續隨訪治療應基于患者的癥狀（呼吸困難/活動受限）和急性加重的管理，但是指南并不建議治療方案完全依賴于患者診斷時的GOLD 分組情況。

可以看到在后續隨訪調整治療路徑中，支氣管擴張劑（單支氣管擴張劑/雙支氣管擴張劑）是緩解呼吸困難的核心藥物。對于單支氣管擴張劑治療后發生急性加重的患者，除了特定表型（血嗜酸粒細胞計數≥300/μl 或血嗜酸粒細胞計數≥100/μl 且發生≥2次中度急性加重/1 次住院）轉換為ICS+LABA，其他患者均推薦升級至雙支氣管擴張劑。對于ICS 療效不明確或出現不良反應的患者，均可考慮轉換為雙支氣管擴張劑，無論是ICS+LABA 還是三聯吸入治療。

GOLD 2019 關于后續隨訪調整治療的推薦如下：（1）呼吸困難：①使用了長效支氣管擴張劑單藥治療后仍存在呼吸困難或運動受限的患者，推薦使用雙支氣管擴張劑。如果升級后癥狀仍未能改善，則應推薦降級至單藥治療。需要考慮轉換吸入裝置或不同的藥物。②對于在已經應用了ICS+LABA 的基礎上仍存在呼吸困難或運動受限的患者，推薦升級至三聯吸入治療。③以下情況下可酌情考慮由ICS+LABA轉換為雙支氣管擴張劑治療：無急性加重病史患者的癥狀治療、ICS 治療效果不佳、出現ICS 的不良反應需要停藥的患者。④在任何情況下，均應當尋找并恰當治療其他原因（非COPD）引起的呼吸困難。通常，吸入技術不佳和依從性差常是導致療效不佳的可能原因。（2）急性加重：①對于使用長效支氣管擴張劑單藥治療后發生急性加重的患者，推薦升級至雙支氣管擴張劑治療或ICS+LABA 聯合治療。ICS+LABA 更推薦用于那些既往診斷/疑似哮喘的患者。血嗜酸粒細胞計數有助于幫助醫生識別可能會從ICS 治療中獲益的患者。對于近1年發生1 次急性加重的患者，血嗜酸粒細胞計數≥300/μl 的界值可幫助識別那些更易從ICS+LABA 治療中獲益的患者。對于近1年發生≥2 次中度急性加重或≥1 次以上重度急性加重需住院治療的患者，血嗜酸粒細胞計數閾值為≥100/μl，因為ICS 在頻繁/重度急性加重的患者中療效更為確切。②對于已經接受雙支氣管擴張劑治療后發生急性加重的患者，根據血嗜酸粒細胞計數推薦以下2種方案：升級至三聯吸入治療：血嗜酸粒細胞計數≥100/μl 的患者添加ICS 可能獲益，血嗜酸粒細胞計數越高，治療反應越好。若血嗜酸粒細胞計數＜100/μl，增加羅氟司特或阿奇霉素。③對于ICS+LABA 聯合治療后發生急性加重的患者，推薦升級至三聯吸入治療。但如果出現ICS 治療效果不佳或者出現ICS 相關不良反應時，應當考慮轉換為雙支氣管擴張劑治療。對于接受三聯吸入治療后發生急性加重的患者，可考慮以下方案：（1）加用羅氟司特治療：FEV1＜50%和有慢性支氣管炎的患者，特別是近1年有1 次以上急性加重導致住院的患者；（2）加用大環內酯類抗生素：阿奇霉素的證據最強，尤其是對于那些目前非吸煙的患者，可減少其病情的急性加重，但治療決策中還需要考慮細菌耐藥的產生；（3）降級治療、停用ICS：當出現ICS 相關的不良反應（例如肺炎）或治療效果不佳的情況下，應考慮停用ICS。血嗜酸粒細胞計數≥300/μl 的患者在撤除ICS 后或許會出現急性加重的風險增高，因此需要嚴密監測以防急性加重復發。

4.4 GOLD 2019 首次提出了COPD 升/降級治療的策略 GOLD 2019 指出應基于患者的臨床癥狀和治療反應考慮進行升級或降級治療，采納基于已有的有效性和安全性數據制作的升級和降級策略。應當隨時評估升級治療的反饋，而在缺乏臨床獲益和/或出現不良反應時可能也需考慮降級治療。對于在接受治療后癥狀緩解、可能僅需較少藥物即可控制病情的COPD 患者，也可以考慮降級治療。對于調整了治療方案的患者，尤其是降級治療者，應該進行嚴密的醫療監護。升級治療尚未被系統性地驗證，降級治療的研究有限且僅限于ICS。

4.5 本次指南就GOLD 各組（A、B、C、D 組）的治療、非藥物治療、支氣管鏡和外科手術治療進行了修訂 COPD 患者非藥物治療包括：GOLD 各組（A、B、C、D 組）均應該戒煙，推薦軀體活動鍛煉，根據各地區指南推薦情況注射流感疫苗、肺炎疫苗，對于B、C、D 組應予以肺康復治療。相關的Meta 分析發現，單純運動訓練或同時添加活動咨詢，能夠顯著提高COPD 患者的體力活動水平［32］。研究顯示吸氣肌訓練能夠增加吸氣肌肉的力量［33］，但當這種訓練添加到一個全面的肺康復計劃中時，這種力量的增加與軀體功能改善、呼吸困難減輕或生活質量改善并不一致［34-36］。

對營養不良患者予以營養支持治療。嚴重靜息低氧血癥患者建議長期氧療。對于穩定期COPD 患者，靜息或運動導致的氧飽和度降低不常規推薦長期氧療。然而評估患者是否氧療還要考慮患者個人因素。

按照標準選定的上葉肺氣腫患者可以考慮肺減容手術（A 類證據）。對于進展性肺氣腫患者，可以考慮經內鏡肺減容介入治療干預（B 類證據）。對于嚴重COPD 患者（進展性疾病，BODE 評分7～10 分，不適宜行肺減容手術），至少符合以下條件之一，可以考慮肺移植：COPD 加重伴有急性高碳酸血癥住院史〔二氧化碳分壓（PCO2）≥50 mm Hg，1 mm Hg =0.133 kPa〕、肺動脈高壓和/或肺源性心臟病無論是否氧療、FEV1＜20%伴有一氧化碳彌散量（DLCO）＜20%或均勻分布的肺氣腫（C 類證據）。

5 更新COPD 急性加重期的管理

更新要點：COPD 急性加重是指原有呼吸道癥狀的急劇惡化，導致需要額外的治療。急性加重的病因多是呼吸道感染。COPD 的急性加重對健康狀況產生嚴重影響，應該教育患者使其認識到這一重要性，并及時尋求專業治療。

80%的急性加重患者可通過門診治療好轉。吸入LABA 聯合或不聯合速效抗膽堿能類支氣管擴張劑。長效支氣管擴張劑應在患者出院前盡早使用，并作為維持期治療藥物。全身激素可以改善患者肺功能、提高氧合指數，縮短住院及恢復時間，療程不超過5～7 d。當有感染依據時，抗生素可使用5～7 d，以減少復發及治療失敗，縮短住院及恢復時間。無創機械通氣可用于COPD 的急性加重治療。

GOLD 2019 中提及，在霧化吸入支氣管舒張劑的基礎上，霧化吸入布地奈德可能是治療COPD 急性加重的合適選擇，其與靜脈注射甲潑尼龍相似的療效。治療決策的選擇可能取決于當地的經濟成本。在發生上呼吸道感染發病時，ICS+LABA 治療10 d 可減少急性加重，尤其是對于病情嚴重的患者［37］。中國學者的關于霧化吸入布地奈德與靜脈注射甲潑尼龍的療效對比研究首次被GOLD 引用。該研究共納入410例因COPD 急性加重住院的患者，隨機被分為霧化吸入布地奈德組及靜脈注射甲潑尼龍組，研究結果顯示，兩組癥狀、肺功能及血氣分析結果均無明顯差異，且霧化吸入布地奈德組不良事件發生率更低［38］。

最近的一項RCT 指出，門診患者在口服激素的基礎上加用多西環素，并不能延長無急性加重間期。該研究納入301 例輕至重度COPD 門診患者，既往3年內至少發生1 次急性加重，口服潑尼松龍10 d 的基礎上口服7 d 多西環素或安慰劑，研究終點為至下次急性加重的時間，結果顯示，RR 為1.01〔95%CI（0.79，1.31）〕［39］。

一項小規模RCT 指出（n=29），6 周的經鼻高流量氧療可緩解存在高碳酸血癥的穩定期COPD 患者高碳酸血癥的情況，同時改善健康相關生活質量［40］。

一項納入120 例因急性高碳酸血癥入院的COPD患者的RCT 顯示，給予患者無創通氣（NIV），病情好轉后分為連續3 d 夜間NIV 組及直接停用NIV 組。研究發現，一旦患者的癥狀得到改善，可以耐受4 h的自主呼吸，即可以直接停用NIV［41］。

最近的一項RCT 納入312 例GOLD 2～4 級COPD患者，分為常規照護組和遠程監護組，隨訪9 個月，研究顯示，對于COPD 患者，遠程監護并不能降低住院率或急性加重發生率［42］。

6 COPD 與合并癥

這部分內容GOLD 2019并未做出更新，要點如下：（1）COPD 患者常合并其他疾病（合并癥），對預后有顯著影響。且各種嚴重程度的COPD 患者均可能有合并癥，合并癥的存在有時會增加疾病的診斷困難。（2）合并癥的存在不應該改變COPD 的治療方案，同時COPD 也不能影響合并癥的常規治療。（3）肺癌高發于COPD 患者，是COPD 患者死亡的常見原因之一。（4）心血管疾病是COPD 最常見和最重要的合并癥，包括心力衰竭、缺血性心臟病、心律失常、外周血管疾病、高血壓。（5）骨質疏松癥和抑郁/焦慮狀態是COPD 常見的、重要的合并癥，但臨床經常被漏診，這類合并癥常與不良的健康狀況和疾病不良預后有關。（6）胃食管反流會增加COPD 急性加重的風險，且本病的存在與較差的健康狀況有關。（7）當COPD 是共病治療計劃的一部分時，關注點應該為簡化治療方案及減少用藥。

7 小結

綜上所述，GOLD 2019 更新涉及COPD 的危險因素、診斷、預防、穩定期及急性加重期的管理、藥物治療及非藥物治療等諸多方面。特別是把穩定期COPD 的長期管理分為初始治療建議，管理循環與后續隨訪治療。學習GOLD 2019 的更新內容，對基層全科醫生的臨床實踐以及未來的研究探索均具有重要的指導意義。