刺激性甲狀腺球蛋白預測分化型甲狀腺癌轉移及其影響因素研究進展

彭 慶，鄭 容

(國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院核醫學科，北京 100021)

甲狀腺癌是發病率最高的內分泌系統惡性腫瘤，其中分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma， DTC)占90%以上，且發病率逐年上升[1-2]。早期DTC無轉移者預后一般較好，患者10年生存率可達90%以上，但約10%的DTC患者發生局部或遠處轉移，合并骨轉移者10年生存率僅13%～21%[3]。臨床治療DTC的方法包括手術、促甲狀腺激素(thyrotropin, TSH)抑制、131I治療及介入消融等。131I治療對清除殘余甲狀腺組織、輔助治療潛在微小殘余DTC癌灶及遠處轉移灶等均有益處[4]。甲狀腺球蛋白(thyroglobulin， Tg)是甲狀腺濾泡上皮細胞合成并儲存于甲狀腺濾泡腔內的一種甲狀腺特異性蛋白，正常情況下只有極少量Tg被釋放到血液循環中，具有組織細胞特異性，臨床常用Tg來監測DTC患者的腫瘤殘存、復發及轉移情況。Tg分為抑制性Tg (TSH<0.1 μIU/ml狀態下的Tg)和刺激性Tg(TSH>30 μIU/ml刺激狀態下的Tg)，后者包括術后或首次131I治療前Tg(postablative stimulated Tg， ps-Tg)和清除殘留甲狀腺組織治療成功后Tg。本文對ps-Tg預測DTC術后轉移的價值及ps-Tg影響因素進行綜述。

1 ps-Tg預測DTC轉移

1.1 ps-Tg診斷DTC轉移的截斷值 既往研究[5-6]表明，ps-Tg升高對DTC轉移有較高預測價值。陳鵬等[7]報道，ps-Tg預測DTC轉移的截斷值為40.60 ng/ml，DTC患者ps-Tg>40.60 ng/ml提示其可能存在功能性轉移灶，在首次131I治療時應加大劑量，以清除殘余甲狀腺組織和甲狀腺癌轉移灶。李田軍等[8]指出，52.75 ng/ml是ps-Tg診斷DTC轉移的截斷值，對應的特異度、靈敏度分別為91.70%和78.90%。上述2項研究[7-8]ps-Tg截斷值不同，可能原因是研究對象不同：李田軍等[8]的研究對象為合并遠處轉移的DTC患者，自身存在遠處轉移灶，且納入部分甲狀腺近全切除DTC患者，殘余甲狀腺組織較多，故ps-Tg截斷值較高；陳鵬等[7]的研究對象為甲狀腺全切且頸部淋巴結清掃的DTC患者，殘余甲狀腺組織較少，故ps-Tg截斷值較低。Prabhu等[9]報道，排除Tg抗體陽性DTC患者后，ps-Tg<1 ng/ml可有效排除DTC轉移，而ps-Tg>5 ng/ml者中26%存在頸外轉移風險。

1.2 ps-Tg/TSH對DTC轉移的預測價值 正常情況下DTC患者術后存在少量甲狀腺組織，對TSH有一定影響。劉永等[5]研究表明，0.24 ng/U是ps-Tg/TSH預測DTC轉移的截斷值，其預測轉移的靈敏度為80.85%，高于ps-Tg的靈敏度(70.21%)，提示ps-Tg/TSH有助于降低假陰性率，預測DTC轉移的價值更高。Lin等[10]報道，對于接受全甲狀腺切除術的DTC患者，ps-Tg及ps-Tg/TSH均可作為術后首次131I治療前預測轉移的重要指標，特別是對于131I治療前胸部CT和其他影像學方法無法檢測到的伴有微小轉移灶的患者。

1.3 連續ps-Tg變化值對預測DTC轉移的價值 與單一的靜態ps-Tg值相比，ps-Tg連續測量值可為識別DTC是否伴有遠處轉移提供更好的預測參數，具有更高的準確率和特異度。由于DTC患者術后存在不同量的殘余甲狀腺，在有較多甲狀腺組織且無遠處轉移的患者中ps-Tg值可能高于有較少甲狀腺組織且伴遠處轉移的患者。Zhao等[11]發現連續ps-Tg變化值檢測可以減少殘余甲狀腺組織對ps-Tg值的影響，即使在大量甲狀腺組織殘余的情況下，與單次ps-Tg測量值相比，較短間隔內ps-Tg值的變化也可為DTC轉移提供更好的預測參數，提示在131I治療前8天內連續測量ps-Tg較單次測量獲得的ps-Tg對預測DTC是否伴有遠處轉移具有更高的特異度及準確率。

2 ps-Tg影響因素

多種因素影響ps-Tg測量值，包括Tg抗體(Tg antibody， TgAb)、甲狀腺組織和TSH水平等[12]，而檢測ps-Tg的方法及儀器也影響最終值。

2.1 TgAb對ps-Tg的影響 TgAb是針對Tg產生的抑制性自身免疫抗體，TgAb陽性(TgAb>4 IU/ml)常見于甲狀腺自身免疫性疾病。約25%～30%的DTC患者TgAb陽性[13]，TgAb干擾Tg測量，降低血清Tg測定值的準確率。TgAb陽性時，DTC患者血清中的Tg以游離Tg和Tg-TgAb兩種形式存在，TgAb和Tg的結合位點上存在相關酶的催化位點，TgAb具有酶的活性，可水解一部分Tg，導致血清Tg含量減少。因TgAb對Tg的影響，使血清Tg水平被低估，導致臨床醫生誤判DTC患者的病情。為減少TgAb對Tg的干擾，應在檢測Tg的同時檢測TgAb是否陽性。近期研究[13]發現，DTC術后TgAb持續陽性者在隨訪期間具有較高的腫瘤持續存在或復發風險，TgAb值越高，風險越高；但葛華等[14]研究指出，DTC患者術后Tg陰性的情況下，僅以單純TgAb水平高低來預測腫瘤復發或轉移并無顯著意義，監測TgAb陽性患者的病情仍有賴于較高質量的影像學檢查。多項回顧性研究[15-16]結果顯示，經過甲狀腺癌全切術+清除殘留甲狀腺組織治療后約36個月，DTC患者TgAb可從陽性變為陰性。而一項更早期研究[17]指出，在證實無甲狀腺組織殘存的DTC患者體內，TgAb轉為陰性或消失的中位時間是術后3年，但有些患者體內可檢測出TgAb的時間甚至長達20年。關于TgAb陽性對DTC復發和轉移影響的機制尚未明確，且單純以TgAb水平來監測DTC復發和轉移尚存爭議。研究[18]發現，TgAb水平與DTC復發或轉移無明顯關系。臨床工作中，DTC患者術后經131I治療后，部分患者TgAb始終不能轉為陰性或下降幅度并不顯著，其可能原因如下：①隨訪時間相對短；②患者原本存在甲狀腺免疫系統疾病，血清存在能夠合成TgAb記憶的淋巴細胞等。

2.2 殘余甲狀腺組織對ps-Tg的影響 DTC患者的甲狀腺組織、甲狀腺癌組織及甲狀腺癌轉移灶均可合成并釋放Tg進入血液循環。絕大多數DTC患者術后甲狀腺床殘留少許甲狀腺組織，尤其是接受甲狀腺近全切術者。因術后殘余甲狀腺組織可產生一定量的Tg，造成刺激性Tg值被高估，故一些研究者[19]認為與清除殘留甲狀腺組織治療后的刺激性Tg相比，ps-Tg在預測DTC復發與轉移方面的特異度及靈敏度均不高。目前尚無明確的區分甲狀腺癌組織和甲狀腺組織的ps-Tg界值，故臨床常結合其他檢查結果進行綜合分析[20]。

2.3 TSH對ps-Tg的影響 DTC患者術后131I治療前TSH可對ps-Tg造成一定影響。TSH一方面可刺激甲狀腺細胞增生和腫瘤生成，另一方面也可刺激甲狀腺細胞或DTC細胞合成和釋放Tg。TSH受體同時存在于甲狀腺濾泡上皮細胞及DTC細胞膜上，TSH受體與TSH相結合后，能夠導致甲狀腺濾泡上皮細胞及DTC細胞產生Tg等特異性蛋白[20]，故TSH升高可引起繼發性Tg升高[21-22]，臨床上常用術后停服甲狀腺激素造成TSH升高，至TSH>30 μIU/ml后再行ps-Tg測定[23]。絕大多數DTC患者停服甲狀腺激素時間越長，則體內TSH水平越高。然而近期研究[24]表明，TSH>80 μIU/ml或>100 μIU/ml條件下測量ps-Tg更為可靠；連續測量TSH可更好地校正Tg真實水平，從而更加準確地預測DTC是否發生轉移[25]。

3 小結

ps-Tg對預測DTC轉移具有一定價值，但由于多種因素對ps-Tg水平均有影響，ps-Tg結合Tg/TSH、連續ps-Tg變化值等綜合分析預測轉移的價值更好。臨床診斷DTC是否存在轉移時，需將ps-Tg與131I治療后全身顯像及其他影像學結果相結合，并綜合分析。