以剝脫性齦炎為表現的皮膚疾病診療進展

李鎖 李志量 荊可 向睿宇 張寒梅 馮素英

中國醫學科學院 北京協和醫學院 皮膚病醫院皮膚科 江蘇省皮膚病與性病學重點實驗室，南京 210042

李鎖現在南京醫科大學附屬常州市第二人民醫院皮膚科，江蘇常州 213003

剝脫性齦炎（desquamative gingivitis，DG）表現為牙齦糜爛、剝脫，伴出血和感覺異常，慢性炎癥可導致牙缺失。以DG 為表現的常見的皮膚疾病有口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）、黏膜性類天皰瘡（mucous membrane pemphigoid，MMP）、尋常型天皰瘡（pemphigus vulgaris，PV）[1]。牙齦直接暴露在口腔中，它不斷接受來自外界和口腔內的各種刺激，也受機體生理、代謝、免疫系統和一些疾病的影響，這種復雜的背景容易造成以DG為表現的皮膚疾病的誤診。現將DG的診療進展綜述如下。

一、DG患者口腔檢查

口腔檢查包括牙齦、口腔黏膜及衛生狀況檢查。牙齦檢查包括牙齦的位置、色澤、炎癥情況及有無剝脫性黏膜損害，可按DG臨床評分表（DGCS）進行評分[2]：依據尖牙位置和牙齦內外側，可分為12 個區域。損害評分：無損害0 分、白色浸漬1 分、輕度紅斑（＜ 3 mm）2 分、明顯紅斑（＞ 3 mm）或者1個及以上水皰3分、糜爛或者潰瘍4分。牙的松動度分為Ⅲ度[3]：松動幅度 ＜ 1 mm為Ⅰ度，1 ～ 2 mm為Ⅱ度，＞ 2 mm為Ⅲ度。口腔黏膜檢查包括：水皰尼氏征檢查，糜爛、潰瘍、瘢痕的數目、大小及程度，有無白色網狀條紋（Wickham紋）和同形反應。口腔衛生狀況與牙周組織健康關系密切，以目測菌斑為主，一般以有菌斑的牙面不超過總牙面數的20%為口腔衛生較好的指標。

二、以DG為表現的皮膚疾病的常規診療

DG相關性皮膚疾病可分為復發性和慢性DG相關性皮膚疾病。復發性DG 相關性皮膚疾病主要有多形紅斑（erythema multiforme，EM）、復發性阿弗他口炎和白塞病，其中EM 診斷線索為前驅癥狀和靶形損害，復發性阿弗他口炎/白塞病診斷線索為復發性口腔潰瘍。慢性DG相關性皮膚疾病主要有OLP、PV、副腫瘤性天皰瘡（PNP）、MMP、獲得性大皰性表皮松解癥（EBA），其中天皰瘡診斷線索為尼氏征陽性，OLP 的診斷線索為 Wickham 紋，MMP/EBA 診斷線索為黏膜瘢痕或者牙齦萎縮，PNP 診斷線索為難治性口炎和多形性皮損[4-5]。局部治療包括：加強口腔衛生，注意口腔和牙周組織的保護和局部外用糖皮質激素（以下簡稱激素）。研究發現，DG患者牙齦受累部位放線共生放線桿菌、侵蝕艾肯菌和具核梭桿菌明顯增多[6]，慢性DG患者因刺激后會出現疼痛和出血等不適癥狀進一步導致口腔衛生惡性循環，因此DG患者較正常人群更需注重口腔衛生。建議使用軟毛牙刷及漱口水，含服制霉菌素片1 ～2次/d，定期潔治術。目前，局部治療的一線藥物為外用強效激素。常規治療為局部外用激素軟膏或凝膠；當皮損廣泛時建議使用含有激素的生理NaCl溶液漱口；難治性皮損可予皮損內注射激素；咽喉、食道和鼻腔累及時可予以激素霧化吸入或噴霧劑治療。治療過程中需密切關注有無繼發性念珠菌感染[7-8]。鈣調神經磷酸酶抑制劑可作為激素代替藥物局部外用，維A酸類藥物局部外用對于部分OLP患者有效[9]。目前有學者嘗試使用光動力和低能量激光治療OLP并取得了良好的效果[10]。系統治療包括病因治療和系統藥物治療。病因治療：反復發作的單純皰疹相關的EM患者可長療程預防性抗病毒治療[11]；扁平苔蘚的發病多與病毒感染、藥物、疫苗接種、牙科修補材料有關，應深入調查相關致病因素[12]；早期篩查及完整手術切除伴發腫瘤是治療PNP的關鍵。系統治療藥物包括激素、免疫抑制劑、氨苯砜、秋水仙堿、沙利度胺、抗瘧藥物、維A 酸類藥物（主要用于OLP）、生物制劑和中藥制劑（雷公藤等）等。

三、DG相關皮膚疾病特異性診療

復發性DG相關性皮膚疾病中反復發作性EM可予以阿昔洛韋等抗病毒藥物預防性治療半年以上，無效的患者可考慮劑量加倍或替換其他抗病毒藥物，如仍無效應當考慮EM由非單純皰疹病毒激活所引起。預防性抗病毒治療抵抗及嚴重的復發EM患者可予以氨苯砜、沙利度胺及環孢素等免疫抑制劑[11]。復發性阿弗他口炎以局部治療為主，如果治療抵抗，可予以秋水仙堿、氨苯砜和沙利度胺等藥物治療。白塞病主要累及口腔時治療與復發性阿弗他口炎類似，當中樞神經系統和大動脈、大靜脈受累時治療效果較差[13]。

慢性DG相關性皮膚疾病臨床上容易混淆，通常需要進行血清免疫學檢測，治療相似但不全相同。OLP多見于30 ～60歲女性，容易累及食道及生殖器部位，長期不愈的皮損有癌變傾向，約有10%的患者僅有牙齦損害[12]。可采用上臺階模式治療，即第1 級，避免相關致病因素；第2 級，局部治療；第3級，抗瘧藥物/維A酸類藥物/沙利度胺/氨苯砜/雷公藤多甙；第4 級，激素治療；第5 級，免疫抑制劑/生物制劑（腫瘤壞死因子α抑制劑）[14]。

PV可分為黏膜主導型（靶抗原為橋粒黏蛋白3）和黏膜皮膚型（靶抗原為橋粒黏蛋白1和3），黏膜損害可見口腔任何部位，多見于頰、腭黏膜。一般認為，系統使用激素是治療的一線方案，從初始到維持治療一般需要2年或者更長時間，聯合免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、環磷酰胺或嗎替麥考酚酯）可提高激素治療效果。利妥昔單抗聯合短程激素治療在部分國家已作為PV治療的一線方案，可減少激素總劑量和不良反應[15-16]。目前認為的天皰瘡發病機制與患者外周血中存在針對橋粒黏蛋白和/或橋粒黏蛋白1的自身抗體有關外，還與局部免疫有關，因此部分學者建議局部激素治療作為局限性天皰瘡患者的一線方案[17-18]。

PNP 臨床表現與其他水皰性疾病類似，臨床表現主要有難治性口腔炎和多形性皮損，組織病理表現通常為角質形成細胞壞死、棘層松解和基底細胞液化變性。需進行血清免疫學檢測（間接免疫熒光檢查、抗斑蛋白和/或抗橋粒芯糖蛋白抗體檢查）及胸腹、盆腔CT 掃描確診。早期手術切除是治療該病的關鍵，目前無相關治療指南，可參照天皰瘡治療，但激素治療抵抗，預后較差，治療過程中應預防阻塞性細支氣管炎和重癥肌無力的發生[19]。難治性口炎可加用沙利度胺，促進口炎的愈合，減少激素用量[20]。

MMP 是以黏膜受累為主并有發展為瘢痕傾向為特點的一組自身免疫性表皮下水皰病，靶抗原主要為層黏連蛋白5、整合素α6β4、BP180。大部分患者有口腔受累，常表現為DG，慢性炎癥可導致牙齦萎縮、牙周系帶的損害和牙齒缺失；部分患者可出現嚴重的喉部、氣管或食道病變，甚至危及生命。具有抗層黏連蛋白5的MMP患者發生實體腫瘤的風險相對較大。早期與其他表皮下水皰病鑒別較困難，通常需進行復雜的血清免疫學檢測，主要包括間接免疫熒光、酶聯免疫吸附試驗檢測相關抗體和以正常皮膚、細胞及相關重組蛋白為底物的免疫印跡檢測。氨苯砜等抗炎藥物是治療的主要藥物，氨苯砜等治療抵抗或者病情進展迅速時可予激素治療（起始劑量1 ～ 1.5 mg·kg-1·d-1），必要時聯合使用免疫抑制劑；當聯合治療無效或者出現激素應用禁忌證時，可予利妥昔單抗治療[21-24]。

EBA 是針對Ⅶ膠原的自身免疫性表皮下水皰病，可分為非炎癥型和炎癥型。炎癥型可模仿大皰性類天皰瘡或者MMP，通過臨床表現往往難以區分。口腔、食道和咽部受累時表現為紅斑、水皰和糜爛，慢性炎癥可導致吞咽困難和喉頭狹窄。累及眼部嚴重時可導致失明。個別病例甚至可合并抗層黏連蛋白5自身抗體。EBA的診斷需要進行血清免疫學檢測（間接免疫熒光檢查、通過免疫印跡/酶聯免疫吸附法檢測抗Ⅶ膠原自身抗體）。往往激素治療抵抗，部分患者對氨苯砜治療有效，秋水仙堿、免疫抑制劑和利妥昔單抗等可用于EBA的治療[22，25]。

四、結語

以DG為表現的皮膚疾病種類多、易誤診，完整的病史，細致的體檢、組織病理和血清免疫學檢測可幫助我們正確診斷DG相關性皮膚疾病，并在此基礎上確定個體化的治療方案。DG的治療過程中應當加強口腔衛生，避免真菌和細菌繼發感染，并注意口腔和牙周組織的保護。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突