腎間質纖維化的研究進展及分析

賴思奇

（廣東醫科大學附屬深圳南山醫院腎內科 廣東 深圳 518000）

1.研究背景

腎間質纖維化是指在各種原發性及繼發性致病因素下所導致細胞外基質（extracellular matrix ECM）異常增加，降解減少，沉聚于腎小球/腎間質內，引起腎臟組織形態學改變，導致腎單位丟失，腎小球硬化和腎間質纖維化。腎間質纖維化是各種不同病理類型腎病進展為終末期腎病的共有的病變過程。動物實驗和臨床實驗都證明了腎間質損傷程度加劇慢性腎臟病的惡化[1]。進入終末期腎臟病之后，患者需要長期透析或腎移植來維持生命。

2.腎間質纖維化的致病因素

腎間質纖維化病因多種多樣，臨床上常見接觸藥物或毒物所致腎間質炎癥，例如隨著造影劑在臨床上應用增加，造影劑所造成的腎間質纖維化，也常見于先天性遺傳疾病，急性腎間質腎炎持續進展，尿路堵塞，感染，腫瘤，免疫性疾病和代謝性疾病等[2]。

3.腎間質纖維的發病機制

3.1 細胞因子、炎癥細胞與腎間質纖維化

在慢性腎臟病發生發展過程中都存在各種各樣的細胞因子參與，并相互作用。如涉及的核因子、腫瘤壞死因子（TNFa）、白細胞介素1（IL-1）、血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）、TGFβ、結締組織生長因子（CTGF）、單核細胞化學趨化蛋白（MCP-1）、醛固酮等均參與了腎間質纖維化的進展[3-4]。

正常腎間質組織中有少量的巨噬細胞和T細胞浸潤，它們可以起到清除感染物質并促進組織修復。而腎病患者腎間質的巨噬細胞數目明顯增多，同時可以產生各種細胞因子，導致組織損傷和纖維化[5]。抑制腎組織中的巨噬細胞的表達及抑制巨噬細胞激活的細胞因子可以減輕腎間質纖維化[6]。最近的研究發現在腎臟組織和動物模型中有肥大細胞浸潤，且浸潤程度與腎間質炎癥呈正相關。鄭新民團隊發現在腎病患者中肥大細胞高表達補體C3aR，而C3a可趨化多種白細胞增強炎癥反應，促進腎纖維化[7-8]。

3.2 蛋白尿對腎小管間質的損傷

蛋白尿不僅可以反映腎小球的損傷，而且持續漏出的尿蛋白可以導致腎間質的損傷，是腎間質纖維化進展的獨立因素[9]。腎小管重吸收過量的尿蛋白直接造成小管毒性，細胞溶酶體酶和補體釋放。尿液補體成分增加可在腎小管原位形成C5b-9膜攻擊復合物，C5b-9可上調腎小管IV型膠原和細胞熱休克蛋白47基因（heat shock protein 47，HSP47）的轉錄和表達；C5b-9可通過激活B7-H1轉錄合成使腎小管Fas基因上調，后者在激活細胞內信號轉導途徑加速腎間質纖維化進程中起關鍵作用。同時尿蛋白通過激活細胞凋亡途徑增加腎小管細胞的凋亡，促進腎間質纖維化。

3.3 缺血缺氧對腎間質的損傷

腎組織血供非常豐富，且對缺血、缺氧非常敏感。缺血、缺氧使腎小管上皮細胞脫落，凋亡，促進腎小管上皮細胞，間質成纖維細胞及內皮細胞纖維化作用。殘余的小管上皮細胞則發生代償，肥大，功能上適應高代謝的需要而增加了氧耗，導致惡性循環，進一步加重腎間質缺血缺氧狀態。Sun D等在馬兜鈴酸腎病模型中證實管周毛細血管丟失，缺氧加重是腎間質纖維化的重要原因。

3.4 腎小管上皮細胞轉分化

研究發現腎小管上皮細胞轉分化是腎間質纖維化的重要機制之一。轉分化是指腎小管上皮細胞失去其上皮細胞的表型，獲得間葉細胞生物學的過程。EMT主要包括4個主要的關鍵步驟；上皮細胞失去細胞間連接的特征，如失去細胞間的連接分子E-Cadherin；新合成并表達a-SMA；上皮細胞基底膜完整性破壞；細胞遷移和浸潤能力增強。腎小管上皮細胞在損傷因素和微環境中發生改變的條件下，通過表型改變而發生轉分化為成纖維細胞和肌成纖維細胞，產生過量的細胞外基質沉積引起腎間質損傷，加速腎臟纖維化。

目前研究發現EMT過程中涉及多條信號通路和多種細胞因子參與，并公認TGFβ是啟動和調節該過程的核心環節。TGFβ超家族包含近30個生長和分化因子，其中有TGFβs，活化素（activin）和骨形態發生蛋白（BMPs）。下游的跨膜TGFβ受體是多個Smad蛋白，這些蛋白是TGFβ超家族信號傳遞的重要調控分子，并在不同層面受多種多樣的精確的調控。

TGF-β可以通過Smad依賴通路和非Smad依賴通路發揮作用。經典的TGF-β/Smad信號通路：TGF-β信號通過激活受體TGF-βR1和TGF-βRⅡ絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，使受體激活Smad(R-Smad)磷酸化，R-Smad與共同型Smad(Co-Smad)形成復合體，信號傳遞到細胞核內。細胞核內Smads寡聚體結合DNA 和相關的轉錄因子調控靶基因的表達。R-Smad和Co-Smad可以在胞漿和細胞核間穿梭。抑制型Smad(I-Smad)可阻斷受體磷酸化R-Smad，啟動泛素化作用，受體復合物降解，這樣抑制了信號的傳導。此外還有非Smad依賴通路，可以介導TGF-β激活P38MAPKA、Snail、Wnt/β-catenin、JAKA/STAT信號通路[10]。

4.結論

綜上所述，腎小管間質纖維化是各種原因引起的 腎臟疾病進展至終末期腎病的共同途徑，其病因復雜多樣，涉及到細胞因子，炎癥細胞，慢性缺血缺氧以及腎小管間質轉分化等。了解腎間質纖維化的病因及發病機制對延緩腎臟纖維化有重要意義。