袁祖貽教授談腸道菌群對動(dòng)脈粥樣硬化的作用機(jī)制

文圖/《中國醫(yī)藥科學(xué)》記者 費(fèi) 菲 張清涵

腸道菌群可以通過影響宿主體內(nèi)的信號通路引發(fā)多種疾病

腸道菌群是人體腸道正常微生物群的總和，其作用是促進(jìn)食物分解，產(chǎn)生多種營養(yǎng)物質(zhì)供人體吸收，而將吸收不了的物質(zhì)通過糞便排出體外。除了提供多種營養(yǎng)物質(zhì)外，腸道菌群還能夠調(diào)節(jié)人體的免疫功能，同時(shí)腸道菌群也可以通過影響宿主體內(nèi)的信號通路引發(fā)多種疾病。2019 年2 月，《自然》雜志宣布?xì)W洲生物信息研究所（EMBL-EBI）和英國桑格研究所繪制完成了人類腸道菌基因組最新圖譜，首次發(fā)布了1952 種新發(fā)現(xiàn)的尚未在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行培養(yǎng)的人體腸道菌。

近年來研究者們針對腸道菌群和人類疾病的相關(guān)性開展了大量研究，其中研究最多的領(lǐng)域主要集中于營養(yǎng)吸收相關(guān)代謝性疾病，比如肥胖、脂肪肝、糖尿病等。另有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的部分代謝物可作用于血腦屏障，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)和精神系統(tǒng)疾病。對于腸道菌群的功能，目前全球的研究主要從兩方面著手：一是研究其通過作用于全身免疫系統(tǒng)引起炎癥和免疫反應(yīng)，另一方面是研究腸道病菌所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物對宿主正常機(jī)能所造成的影響。動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，與炎癥和代謝兩方面均存在較大相關(guān)性，因此也成為了腸道菌群與疾病研究的一個(gè)熱點(diǎn)。

早期研究在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)了支原體、衣原體等病原微生物，認(rèn)為腸道菌群是動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的重要原因。由此提出動(dòng)脈粥樣硬化是感染性的疾病，與微生物感染有關(guān)。此后一段時(shí)間內(nèi)開展的觀察抗生素能否抑制動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素和卡拉霉素治療結(jié)果均為陰性或反而增加血管事件。在動(dòng)脈粥樣斑塊中檢出的病原體如支原體、衣原體感染，是否在全身血液感染過程中血液中的單核細(xì)胞被支原體感染并定植在斑塊當(dāng)中，其機(jī)制尚不明確，但至少可以認(rèn)識(shí)到抗生素治療對于控制動(dòng)脈粥樣硬化是無效的。

腸道菌群影響冠心病發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制

隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，在動(dòng)脈斑塊里檢測出很多含量較低的細(xì) 菌DNA，比 如 厚 壁 菌 門（firmicutes）、變 形 菌 門（proteobacteria）和擬桿菌門（bacteroidetes）等。研究還發(fā)現(xiàn)，健康人和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或卒中患者的腸道菌群之間存在極大差異；將癥狀性腦血管疾病患者的腸道菌群移植到健康小鼠體內(nèi)，會(huì)導(dǎo)致小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變加重。由此認(rèn)識(shí)到，腸道菌群與動(dòng)脈粥樣硬化存在著確切關(guān)聯(lián)。

腸道菌群影響冠心病的發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制有：第一，細(xì)菌侵入腸壁，進(jìn)入血液循環(huán)后，直接通過脂多糖（LPS）等細(xì)菌成分激活宿主炎癥和免疫反應(yīng)；第二，通過調(diào)節(jié)宿主的血脂和膽固醇代謝影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展；此外，腸道菌群產(chǎn)生的大量代謝物如膽汁酸、短鏈脂肪酸等影響宿主的正常機(jī)能。2011 年《自然》（Nature）雜志研究結(jié)果顯示，血漿中較高濃度的氧化三甲胺（TMAO）與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管不良事件有關(guān)。腸道中的部分菌群可產(chǎn)生三甲胺裂解酶，將食物攝入的膽堿、肉堿類經(jīng)消化吸收轉(zhuǎn)變?yōu)槿装罚═MA），再經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入肝臟，在氧化酶的作用下生成TMAO。而TMAO 能夠加重氧化應(yīng)激反應(yīng)、促進(jìn)血管老化和泡沫細(xì)胞形成、活化血小板，并能導(dǎo)致血管纖維化以及腎臟和心肌纖維化。

為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病治療尋找潛在耙點(diǎn)

為深入探究腸道菌群在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病發(fā)生和發(fā)展中的作用機(jī)制，尋找潛在治療靶點(diǎn)，袁祖貽教授團(tuán)隊(duì)近年來開展了一系列相關(guān)研究。研究發(fā)現(xiàn)，腸道中的脆弱擬桿菌（bacteroides fragilis）含量升高可能是動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病的共同發(fā)病機(jī)制。脆弱擬桿菌所攜帶的膽鹽水解酶（BSH）能夠?qū)⒔Y(jié)合型膽汁酸轉(zhuǎn)化為游離膽汁酸，降低腸道中GUDCA 的含量。而GUDCA 是一種天然FXR 抑制劑，能夠抑制腸道FXR 的活化，降低FGF15/19 的表達(dá)。因此腸道中脆弱擬桿菌的增加使得腸道FXR 活化增加，F(xiàn)GF15/19 生成增大，通過與肝臟FGFR 結(jié)合，抑制膽汁酸合成酶CYP7α1 的活性，CYP7α1 是肝臟中膽汁酸合成的限速酶，因此最終導(dǎo)致膽汁酸合成減少，血漿膽固醇水平升高，這可能是脆弱擬桿菌促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制之一，而臨床目前已廣泛使用的治療2 型糖尿病的藥物——二甲雙胍，能夠通過調(diào)控脆弱擬桿菌—GUDCA—腸道FXR 軸，發(fā)揮動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用。袁祖貽教授表示，我們團(tuán)隊(duì)的這一研究結(jié)果不僅為腸道菌群在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中的作用提供了強(qiáng)有力的證據(jù)支持，提出了腸道脆弱擬桿菌作為干預(yù)靶點(diǎn)的可能性，并且揭示了冠心病預(yù)防和治療的新的靶標(biāo)。

專家小傳

袁祖貽，主任醫(yī)師、教授，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院副院長、心血管病醫(yī)院院長、西安交通大學(xué)內(nèi)科學(xué)系主任。兼任國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)中國分會(huì)副主席、中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)冠心病學(xué)組組長。學(xué)術(shù)研究主要致力于免疫炎癥機(jī)制與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的研究，尤其是在巨噬細(xì)胞炎性與活性調(diào)控在動(dòng)脈粥樣硬化病程進(jìn)展中地位的研究方面取得了多個(gè)原創(chuàng)研究成果。先后主持國家項(xiàng)目“杰出青年基金”1 項(xiàng)、國家“935”項(xiàng)目1 項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃4 項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目7 項(xiàng)、完成教育部“985”建設(shè)工程項(xiàng)目各類人才基金項(xiàng)目多項(xiàng)，共獲得支持項(xiàng)目基金2000 余萬元，發(fā)表學(xué)術(shù)論文150 余篇，其中SCI 論文70 余篇。