脂代謝與骨代謝信號通路及與骨代謝相關疾病的關系研究進展

蘇 華 黎 濤 廖碧芝

廣西壯族自治區賀州市人民醫院心血管內二病區，廣西賀州 542899

近幾年來，因人們生活質量提升，與以往比較，攝入脂肪量增多，主要表現為高血糖、高血脂、肥胖等癥狀的代謝綜合征發病率逐年攀升，且全球范圍內對此疾病的研討分析也逐步增多[1]。研究報告稱[2]，絕經女性人群中，多發于肥胖人群內，且骨質疏松者也可能會引發脂肪肝、高脂血癥等代謝性疾病，此外，骨關節炎、骨質流失等疾病也屬于骨代謝相關疾病，往往合并者脂代謝異常。提示脂代謝和骨代謝兩者間有密切聯系[3]，脂代謝的脂肪細胞和骨代謝成骨細胞均來源于骨髓間充質干細胞，脂肪細胞與成骨細胞兩者間關系為此消彼長，也就是說，骨量降低，則骨髓腔中脂肪量增高。長時間平衡的脂代謝發生紊亂，則可引發骨代謝異常，發生骨代謝疾病。人體中，兩種不同的信號通路控制骨代謝、脂代謝，但此兩者通路間存在交叉性關系，如過氧化物酶體增殖物激活受體γ 通路（PPARγ）、Wnt/β-catenin 通路兩者在骨代謝和脂代謝中均發揮相應作用。現對骨代謝和脂代謝間信號通路和骨代謝性疾病之間的影響作出綜述。具體報道如下。

1 脂代謝與骨代謝主要通路

骨代謝與脂代謝兩者關系密切，其調控通路具有多條，包含氧化應激通路、固醇調節元件結合蛋白通路、低密度脂蛋白受體相關蛋白5 通路、骨形態發生蛋白通路、瘦素調節通路、PPARγ、無翼型MMTV 整 合 位 點 通 路（Wnt/β-catenin）等[4]。分析此類通路調控骨代謝和脂代謝之間穩定的機制，為此后治療骨代謝性疾病提供靶點。（1）Wnt/β-catenin：非經典Wnt 通路，可增多細胞質釋放量，導致細胞骨架發生改變；經典Wnt 通路可促進成骨，并對骨髓間充質細胞分化為脂肪細胞有抑制作用。（2）PPARγ：脂肪細胞和成骨細胞分化兩者間有對立性關系，PPARγ 對成骨細胞分化有抑制作用，并刺激脂肪生成。受體結合瘦素，神經肽Y mRNA 受到抑制，骨化系統骨形成受到抑制。外周環境下，瘦素可調節正性骨代謝。脂肪合成瘦素后，釋放至外周循環中，對外周骨組織發揮作用[5]。（3）固醇調節元件結合蛋白通路：此通路同時參與脂肪酸代謝和膽固醇代謝、破骨細胞分化的調節中。（4）骨形態出現蛋白信號通路：促進其分化為成骨細胞，并降低脂肪因子水平，如C/EVPα、PPARγ 等。（5）氧化應激信號通路：氧化脂質對骨髓間充質干細胞分化為脂肪細胞有促進作用[6]，并誘發炎癥反應，對破骨細胞生成發揮刺激作用，出現骨吸收，惡化骨破壞。

1.1 Wnt/β-catenin信號通路

人體骨髓間充質干細胞具備成脂肪細胞和成骨細胞的功能的基礎上，可為人體分泌成骨細胞、脂肪細胞等，而把控成骨細胞、脂肪細胞互相轉化的方式共兩種，分別為Wnt/β-catennin 信號和Wnt/β-catenin 信號，后者包含經典和非經典途徑各一條。經典途徑中，Wnt-10b、Wnt-7a、Wnt-5b、Wnt-3a、Wnt-1 等Wnt 蛋白可結合跨膜受體蛋白和低密度脂蛋白，產生復合體，進而滅活糖原合成，進而調控胞質內β-catenin 蛋白穩定。而β-catenin 在轉移到核內時，會與LEF/TCF 結合，進而保持成骨細胞基因穩定。分析Wnt 信號后，低密度脂蛋白受體蛋白5出現突變，存在隱性染色體疾病，醫學界將其稱骨質疏松-假性神經膠質瘤綜合征，如骨質疏松、喪失視覺等。曾有研究將小鼠作為研討對象[9-10]，破壞低密度脂蛋白受體相關蛋白5 基因，可破壞骨細胞分化，降低骨量。若抑制Wnt 信號，或出現缺失狀況，由鈾蛋白、腺瘤息肉病桿菌、GSK3 組成的復合蛋白，可誘發β-catenin 泛素化，降低胞質內β-catenin 水平，骨髓間充質干細胞分化為骨細胞，并主要分化為脂肪細胞，進而對成骨有抑制作用。

發揮的誘導功效，僅和FZD 受體有關，對低密度脂蛋白受體蛋白5/6 無依賴性，通路激活Ror2 受體、Ror1 受體、Knypek 蛋白多糖，細胞質中釋放過量鈣離子，進而引發細胞骨架改變。

Wnt 經典通路內，Wnt/β-catenin 對破骨細胞生成有調節作用，若成骨細胞內缺失β-catenin，會增高核抑制kB 水平，誘導生成破骨細胞。研究分析結果顯示[11]，LEF/TCF 和β-catenin 蛋白對骨保護素有誘導作用，核因子kB 和破骨細胞生成受到抑制，調節并保持骨平衡。

1.2 PPARγ信號通路

調控成骨細胞和脂肪細胞互相轉化的通路之一為PPARγ 通道，其主要作用為促進骨髓間充質肝細胞分化為脂肪細胞，并對成骨細胞分化產生抑制作用。若PPARγ 結合配體后，并激活，生成異源二聚體，對靶基因轉錄有調控作用。研究表明[12]，羅格列酮屬于噻唑烷二酮類PPARγ 激動劑藥物，小鼠實驗證實[13]，此類藥物可促進生成骨髓脂肪，減少骨密度，并結合PPARγ 和通路，對同源轉錄因子Dix5、Osx、Runx2 等骨細胞轉錄因子產生抑制作用，刺激骨髓間充質干細胞分化至脂肪細胞，抑制成骨。

2 脂代謝與骨代謝相關疾病

脂代謝紊亂可能會引發腎病綜合征、冠心病、脂肪肝等疾病，近幾年來，大量研究均證實了，脂代謝發生紊亂可能會引發骨關節炎、骨質流失、骨質疏松等相關性疾病。

2.1 脂代謝與骨質流失和骨質疏松癥

有報告稱人體骨密度與脂肪攝入量有密切關系[14-16]，此報告中排除了體育鍛煉、吸煙、鈣質和能量攝入量、種族、體重、身高、年齡、性別等因素干擾。結果為，被調查者的脂肪攝入量與大轉子骨密度、股骨頸、髖骨之間為負性關系，特別是男性人群[17]。長時間飼養小鼠后發現，其類骨質數量、Ⅰ型膠原蛋白、松質骨量、細胞凝聚力均降低。

近年來，研究指出[18]，骨質疏松癥與高脂血癥間關聯較大，且因年齡逐步增長，骨質疏松癥發生率、肥胖人群均日益增高，其原因為骨髓內骨細胞和脂肪細胞平衡被破壞[19]。引發骨質疏松癥繼發性原因為糖皮質激素、糖尿病等，此類均與骨髓脂肪細胞較多有明顯關系。檢測青少年體中脊柱和股骨頸中骨礦物質水平和血漿三酰甘油濃度后發現，脊柱和股骨頸內骨礦物質與血漿三酰甘油濃度含量有負性關系，骨礦物質積聚降低、三酰甘油增高而降低骨密度。有學者[20]分析骨質疏松椎體壓縮性骨折合并肥胖者，高脂導致脂代謝紊亂，骨質疏松恢復受到影響，用降脂藥物拮抗骨質疏松，如他汀類藥物，顯著降低三酰甘油、膽固醇，增高高密度脂蛋白指標，進而提升患者骨密度[21]。

2.2 脂代謝與骨關節炎

研究報告稱[22-23]，肥胖導致的炎癥微環境對人體骨質流失和骨細胞生成有刺激作用，且若小鼠食用玉米油，則體中骨髓脂肪過多和脂肪細胞PPARγ，與炎癥因子相關的腫瘤壞死因子α、白介素6、白介素1 顯著增高，上調RANKL、組織蛋白酶K 水平，下調RUNX2/Cbfa1 水平，進而造成骨質流失和骨密度流失[24-26]。肥胖和高脂血癥患者會釋放出大量炎性因子，如腫瘤壞死因子α、白介素6、白介素1 等，以及多種趨化因子，如CXCLI2、CXCL2、CCL3、CCL2[27-28]，此類趨化因子和細胞因子具有促分解代謝和促炎特征，并在關節炎疾病發病中發揮重要作用，包含一氧化氮、前列腺素E2 等促炎性介質生成[29-30]，活性氧得到增加，誘發氧化損傷，軟骨細胞出現凋亡。此類變化均會加重破壞軟骨損傷和滑膜炎癥、關節附近炎癥，對關節炎發生有促進作用。

3 結語

現骨代謝相關疾病發病率日益增高，包含關節置換術后無菌性松動、骨質軟化、骨關節炎、骨質疏松等，給予他汀類藥物進行干預，對PPARγ 通路有抑制作用，并激活Wnt 通路，調控因脂代謝異常而造成的骨質流失和骨質疏松癥狀。此后，可深入研討脂代謝對骨代謝疾病發病造成影響的通路，以明確疾病靶點，為疾病治療提供新方向和發展空間。