不同影像學檢查在濕性老年性黃斑變性診斷、分型中的特點比較

龔靜文 蔣勁 王秋 趙治 方麗華

濕性老年性黃斑變性（wet age-related macular degeneration，wAMD）以脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）的形成為特征，常常伴發眼底出血和滲出，破壞黃斑結構，影響視功能。因此如何早期明確CNV診斷、分型并準確判斷其性質是近年來研究的熱點。目前，臨床上CNV的診斷主要依靠眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）和頻域光學相干斷層成像技術（spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT）。FFA能夠顯示異常血管及CNV血管活動滲漏情況，是目前診斷CNV的金標準[1]，但它是一種有創的侵入性檢查，具有一定風險[2]。而SD-OCT是局限的斷層掃描，只能顯示CNV病變的深淺位置，并不能準確檢測血流情況，并且CNV組織的反射強度與玻璃膜疣、出血、視網膜色素上皮層（retinal pigment epithelium，RPE）及脈絡膜組織具有相似性，僅憑單一的SD-OCT檢查并不能確診該病灶是CNV。因此，尋找一種能夠部分或全部取代傳統的眼底血管造影功能的檢測技術十分必要。光學相干斷層掃描血管造影（optical coherence tomography angiography，OCTA）是近年來出現的一種全新技術，它除具備SD-OCT的實時快速、無創及高分辨率等優點外，還能夠分層觀察不同層面的視網膜、脈絡膜血管網的特征。本文圍繞不同影像學檢查在wAMD中的應用展開研究，對比觀察了wAMD患者的CNV在FFA、SD-OCT、OCTA下的成像特點，尋找它們之間的相關性，同時在OCTA下定性觀察CNV血管網的形態特征及周邊脈絡膜血流情況，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2016年3月至2017年3月在上海市第一人民醫院眼科門診確診為wAMD的患者40例40眼，男 24例 24眼，女 16例 16眼；年齡 50～78（67.3±6.4）歲。22眼曾接受過抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治療。納入標準：（1）年齡≥50 歲；（2）視力損害繼發于 wAMD；（3）眼底伴有玻璃膜疣沉積、RPE改變等退行性改變；（4）FFA下有熒光素滲漏的活動性CNV表現；（5）SD-OCT下有視網膜滲出、視網膜下出血、出血性和/或漿液性RPE或神經上皮脫離等CNV表現；（6）OCTA下可見新生血管網；（7）FFA、OCTA、SD-OCT等檢查均在同一天內完成。排除標準：（1）既往有玻璃體視網膜手術史或視網膜激光光凝治療史；（2）合并糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜脫離等其他眼底疾?。唬?）由多灶性脈絡膜炎、結核、病理性近視、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變等其他眼部疾病引起的CNV；（4）屈光間質差或者患者固視能力差，無法獲得清晰的OCTA圖像。本研究經上海市第一人民醫院倫理委員會批準和患者及其家屬知情同意。

1.2 方法 所有患者均行眼底鏡、眼底照相（VISUCAM 200型號，德國蔡司）、SD-OCT（HRA2型號，德國海德堡）、FFA（日本拓普康照相機TRC-NW8/德國海德堡）和OCTA（軟件版本：2015.0，美國科林）等檢查。SD-OCT掃描模式選取矩形6mm×6mm 3D模式（B掃描），以黃斑中心凹為中心，行6mm×6mm黃斑區的快速連續掃描，水平方向從左到右，垂直方向從下到上進行掃描。FFA檢查：10%熒光素鈉5ml注射于患者的肘正中靜脈或手背靜脈，于5s內注射完畢，然后持續拍攝熒光血管造影片。OCTA掃描模式選用Angio Retina，掃描黃斑區3mm×3mm和6mm×6mm兩種范圍，掃描時信號強度指標＞45，分別進行一次水平方向的格柵（快速X）掃描及垂直方向的格柵（快速Y）掃描。系統模式可自動分層識別并通過en face圖顯示外層視網膜，為了盡可能全面觀察CNV，通過手動微調，將原外層視網膜范圍設置為內叢狀層到布魯赫（Bruch）膜范圍。而位于Bruch膜以下結構為脈絡膜血管層。當患眼FFA診斷為隱匿型CNV，必要時還需行眼底吲哚青綠血管造影（ICGA）檢查，以排除息肉狀脈絡膜血管病變，檢查方法：將25mg吲哚青綠粉劑溶于專用的無菌注射用水3ml中制成吲哚青綠溶液，注射于患者的肘正中靜脈或手背靜脈，于4s內注射完畢，然后持續拍攝血管造影片。所有檢查圖像均由同一位技師完成，閱片由2位醫生雙盲獨立完成，當閱片結果出現爭議時由另一位資深醫生參與確認。

1.3 CNV分類方法

1.3.1 根據CNV在FFA下表現分類 美國黃斑光凝研究組將CNV分為以下兩種基本類型[3]：典型性CNV和隱匿性CNV。典型性CNV：在造影早期即可見邊界清晰的強熒光，周圍繞以弱熒光環，晚期進行性熒光素滲漏，積存于RPE下或神經視網膜下，形成邊界模糊的局限性強熒光。隱匿性CNV：缺乏典型CNV的熒光表現，由于CNV的邊界欠清使其邊界范圍難以確定，或因為熒光素滲漏來源難以確認，或由于出血、滲出等遮蔽因素遮蓋了CNV結構。根據其不同表現，又分為纖維血管性色素上皮脫離和不明來源晚期滲漏兩大類。另外，有部分患者同時存在典型性和隱匿性CNV成分，為混合型CNV?；旌闲虲NV又分為兩型[4]：（1）典型性為主型：50%以上的病變區域為典型CNV成分；（2）微小典型性：50%以下的病變區域為典型CNV成分。

1.3.2 根據CNV與RPE位置關系分類[5]Ⅰ型：RPE下型，即RPE光帶完整無中斷，CNV在RPE光帶下生長。Ⅱ型：視網膜下型，表現為RPE和脈絡膜毛細血管層的光帶中斷，CNV通過中斷處在視網膜下生長?；旌闲停翰∽兗日加蠷PE下又占有視網膜下空間。

2 結果

2.1 wAMD患者在FFA、SD-OCT和OCTA下同步檢查圖像特征 wAMD患者40眼中，在FFA上顯示為典型性CNV的有6眼（15.0%）（圖1，見插頁）；其在SD-OCT下表現為Ⅱ型CNV；OCTA成像顯示外網膜層可見黃斑區邊界清楚的、團狀的高反射信號，與早期FFA的高熒光表現相類似。在FFA上顯示為混合型CNV的有10眼（25.0%）（包括典型性為主型4眼，微小典型性6眼），其中6眼進行了同步ICGA檢查，結果均可見清晰的CNV邊界（圖2，見插頁）；其在SD-OCT下表現為Ⅰ型CNV 6眼，Ⅱ型CNV 2眼，混合型CNV 2眼；OCTA成像顯示在脈絡膜血管層可見黃斑區邊界清楚的、團狀的高反射信號，與ICGA中CNV早期的高熒光表現類似。在FFA上顯示為隱匿性CNV 24眼（60.0%）（圖3，見插頁），其中纖維血管性色素上皮脫離18眼，不明來源晚期滲漏6眼；24眼中10眼進行了ICGA檢查，結果顯示為弱熒光環圍繞，邊緣有1個或多個邊界清晰的CNV性強熒光，其在SD-OCT下表現為Ⅰ型CNV 16眼，混合型CNV 8眼；OCTA成像顯示內網膜層的視網膜微循環圖像正常；血流信號位于RPE和Bruch膜之間，可見邊界清淅或模糊、團狀的高反射信號。

2.2 wAMD患者在OCTA下CNV血管網的形態特征根據CNV與RPE的位置關系分類，Ⅰ型CNV 22眼（55.0%），Ⅱ型 CNV 8眼（20.0%），混合型 CNV 10眼（25.0%）。22眼Ⅰ型wAMD患者的CNV血管網的形態在OCTA下具有明顯差異。根據CNV血管的結構及血管成分，主要分為5種類型：（1）纖維狀血管團型：9眼（41.0%），多呈扇貝狀或車輪狀分布，主干為若干粗細一致的纖維狀血管，這些纖維狀血管迂曲盤旋形成復雜的血管團。其中3眼為單根或若干細長的纖維狀血管盤旋而成的纖維狀CNV，缺少毛細血管成分（圖4a，見插頁）；其余6眼呈現為復雜盤旋的纖維狀血管團，血管間形成豐富的吻合（圖4b，見插頁）。（2）毛細血管團型（圖4c，見插頁）：3眼（13.6%），表現為信號不均邊界不清的毛細血管團，其間偶可見小血管影，但未及連續且清晰的血管走行。（3）枯樹型（圖4d-e，見插頁）：3眼（13.6%），表現為中央一條異常粗大的主干血管，血管走形僵直，向周邊依次發出各級分支，分支血管直徑明顯小于母血管，各分支血管間相互交通，外周血管吻合弓消失或很少。多見于病程長，曾多次接受抗VEFG治療的相對穩定期的 wAMD。（4）不明分型（圖 4f）：4 眼（18.2%），因出血、滲出等遮蔽因素遮擋了SD-OCT信號，但均可見色素上皮脫離區散在強信號亮點。（5）局部血管擴張型（圖 4g-i，見插頁）：3眼（13.6%），在 en face圖像可見脈絡膜血管擴張，外網膜層或脈絡膜血管層可見異常高信號亮點的血管成像，在SD-OCT下可見脈絡膜內層突兀狀結節樣隆起，多見于早期病變的wAMD。

2.3 wAMD患者在OCTA下CNV血管網的周邊脈絡膜血流情況 觀察22眼Ⅰ型CNV血管網的周邊脈絡膜血流情況，發現12眼周邊出現脈絡膜回避征，表現為病灶周邊形態不規則的低信號影，包繞CNV血管的周圍，呈低信號暈環狀，伴有B掃描中相應部位脈絡膜血流信號減弱或消失；4眼可見病灶周邊脈絡膜血流增強；其余6眼周邊脈絡膜血流無特征性表現。將en face圖顯示范圍調整至視網膜內叢狀層到脈絡膜淺層，觀察wAMD的CNV血管與脈絡膜血管之間的關系，發現10眼wAMD中有滋養血管；1眼枯樹型wAMD中可見CNV與病灶下方脈絡膜血管間形成豐富的交通吻合，從而形成RPE下CNV-Bruch膜-脈絡膜淺層血管的復合結構。而8眼Ⅱ型CNV的血管網表現較為一致，均由細小微血管組成，未見較粗大的主干血管。微血管間含有豐富的袢環結構，部分微血管團中可見毛細血管成分，形成密度不均的微血管袢，其中4眼呈水母狀或扇形分布，4眼微血管袢密集呈團狀或球形分布。分析Ⅱ型CNV與周圍組織及脈絡膜血管的關系發現均可見脈絡膜回避征。其中4眼可見脈絡膜來源的滋養血管。10眼混合型CNV在OCTA中血管組成及形態表現介于Ⅰ型和Ⅱ型之間，無明顯規律可循。

3 討論

既往研究發現OCTA能夠清晰地顯示CNV的血管形態[6-9]，那么CNV在FFA及OCTA上成像是否有關聯？即在FFA上表現的各種類型的CNV，在OCTA上是什么表現？本研究發現在wAMD患者中CNV以Ⅰ型及混合型CNV最常見，而在22眼Ⅰ型CNV中，OCTA對應的B掃描結果顯示CNV由于位于RPE下，且存在出血、滲出等遮蔽因素使CNV邊界難以確認，因此在FFA上多表現為隱匿型。筆者同時觀察到Ⅰ型CNV在OCTA下顯示的血流信號位于視網膜色素上皮和Bruch膜之間，在外網膜層及脈絡膜血管層可見黃斑區邊界模糊的、團狀的高反射信號，周圍常伴有低密度暈，并呈現出不同的形態，有海蛇頭形、扇貝形和不規則形等，且CNV形態在OCTA上比FFA或ICGA顯示得更清晰。另外還發現在8眼Ⅱ型CNV患者中，由于前方無RPE及視網膜出血、滲出等因素遮擋，在FFA上能夠清晰顯示形態可辨的CNV，多為典型性。Ⅱ型CNV在OCTA下顯示的血流信號位于RPE之上，在外網膜層可見黃斑區邊界清楚的、團狀的高反射信號，CNV血管周圍均可見形態不規則的低信號影，與FFA或ICGA早期的高熒光表現相類似。

CNV為精細而復雜的血管復合體，既往學者根據CNV的形態將wAMD（不包括息肉狀脈絡膜血管病變）分為樹枝狀、車輪狀或扇貝狀，也有學者將其分為纖維狀血管及血管邊界不清的CNV[10-11]。Csaky等[12]認為CNV血管組成與視力預后密切相關，他們運用高速ICGA分析CNV血管的成分，根據CNV中毛細血管和小動脈所占的比例，將CNV分為毛細血管型、小動脈型及混合型，發現不同類型的CNV對抗VEGF的治療反應不同，毛細血管成分比例越高，CNV對抗VEGF治療的療效越好。本研究觀察了40眼wAMD，從血管結構及成分進行分析，將22眼Ⅰ型wAMD患者的CNV在OCTA上表現建設性地分為5種主要類型：纖維狀血管團型（41.0%）、毛細血管團型（13.6%）、枯樹型（13.6%）、局部血管擴張型（13.6%）及不明分型（18.2%）。而8眼Ⅱ型CNV的血管網表現較為一致，均由細小微血管組成，未見較粗大的主干血管。OCTA通過檢測血流信號間接反映血管形態，血流顯影的明暗與血流的快慢成正比，部分血管可能因為血流流速較慢，血管顯像不清而呈現“毛細血管”樣表現。故筆者推測觀察到的毛細血管團型CNV不完全是en face血流圖所呈現的細小走形不清的“毛細血管”。

OCTA能夠逐層觀察視網膜到脈絡膜的結構，可以對脈絡膜血管的每一層次進行細致分析，在評價脈絡膜毛細血管時具有明顯優勢。本研究中，OCTA圖像展現了wAMD患者中脈絡膜血管的形態學改變，為wAMD發病機制的研究方向提供了新的思路。既往wAMD病理切片發現病灶區及周邊脈絡膜毛細血管密度及血管直徑減少[13]。Jia等[10]研究發現鄰近CNV有局灶性脈絡膜毛細血管萎縮區，因此推測局灶性脈絡膜低灌注伴外層視網膜缺血可能是CNV的發病機制之一。本研究中Ⅰ型CNV有12眼，Ⅱ型CNV有8眼也出現病灶周邊的脈絡膜毛細血管改變，表現為病灶周圍的低密度暈環，與wAMD的病理切片表現相符。這些發現進一步支持wAMD的CNV病灶來源于脈絡膜血管的改變這一理論[14]，同時枯樹型CNV中觀察到的CNV與下方脈絡膜豐富的交通血管（滋養血管或回流血管）也支持上述理論。

OCTA的出現是眼科影像學的一項革命性突破，它不僅能為眼科多種疾病的研究及診療提供依據，更可能在疾病發病機制、病理生理學特點的研究中發揮重要作用。盡管目前OCTA診斷CNV的靈敏度稍低，且對患者固視能力及配合度要求高，實際臨床應用中受到一定限制[15]，但是隨著對分頻增幅去相干血管成像算法的改進、掃描速度的加快、掃描范圍的變廣、成像分辨率的提高等，OCTA所呈現的血管形態及血管功能（血流）信息，有助于提高對眼底血管性疾病的認識。