體質量指數與胃癌病人遠期全因死亡風險的劑量效應研究

施婷婷，王家紅，費廣梅，鄭強，余昌俊

超重和肥胖的患病率逐年增加，根據世界衛生組織（WHO）最新報道，肥胖已經成為導致全球范圍內人數死亡排名第5 的危險因素［1］。肥胖病人往往合并有嚴重的慢性疾病［2-3］，如糖尿病、高血壓、冠心病、腦卒中和各種惡性腫瘤［4-6］（如乳腺癌，前列腺癌和結腸癌）。在臨床工作中，體質量指數（BMI）是評估病人營養狀態最常用的指標之一。根據WHO 指南，本研究按病人術前的BMI 值可對其體型劃分為4 種：偏瘦（＜18.5 kg/m2）、正常（18.5 kg/m2≤BMI＜25.0 kg/m2）、超重（25.0 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2）和肥胖（≥30 kg/m2）［7］。胃癌病人術前的營養狀態往往對治療方法和預后有著重要影響。現有的文獻關于BMI 與胃癌病人遠期預后的報道大多集中在西方人群，且WHO 標準對肥胖的定義，并不一定能代表中國人群。對中國人群的報道較少，缺乏對于BMI 和胃癌病人術后死亡風險劑量效應的研究。因此，本研究旨在探討BMI 對中國胃癌病人遠期全因死亡風險的劑量效應。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集自2010 年1 月至2011年5 月期間，在安徽醫科大學第一附屬醫院接受根治性全胃或者部分胃切除治療（對于進展期胃癌加D2淋巴結清掃術）病人的資料。排除術前接受新輔助化療的病人，接受姑息性手術治療的病人和術前或術后合并其他類型的腫瘤，以及對于觀測指標數據缺失的病人均予以排除。術后以電話的方式隨訪病人的生存狀態，隨訪截至2020 年3 月。本研究已取得病人或其近親屬知情同意。本研究已獲得安徽醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準（編號Quick-PJ 2018-02-16）。

1.2 數據收集收集納入研究對象的臨床病理資料，其中包括：年齡、性別、術前BMI、血紅蛋白濃度、手術時間、手術方式、胃切除方式、吻合方式、腫瘤部位、TNM 分期、Borrmann 分型、病理類型、分化程度、腫塊長度、癌結節和5年生存率。胃癌的病理分期參照美國癌癥分期聯合委員會發布的第七版指南［8］，根據TNM分期進行腫瘤分期。

1.3 統計學方法連續型變量以± s 的形式表示，分類變量以例（%）的形式表示。首先采用單因素Cox比例風險回歸模型確定納入多因素模型的協變量，其次校正這些變量后探討各組BMI（偏瘦、正常、超重和肥胖）對胃癌病人預后的影響。最后采用限制性立方樣條多因素Cox比例風險回歸模型探討BMI 與胃癌病人全因死亡風險的劑量效應。檢驗水準為0.05。以上統計分析均以STATA 16.0完成。

2 結果

2.1 胃癌病人臨床病理基本特征共有593 例病人納入此項研究，臨床病理基本特征見表1。

2.2 BMI 與胃癌病人全因死亡風險的Cox 比例風險回歸模型表2 給出的15 個變量是可能影響病人預后的具有臨床意義的指標或者是根據閱讀文獻挑選出來的協變量。將單因素回歸結果中P＜0.10的年齡、胃切除方式、吻合方式、腫瘤部位、TNM分期、病理類型、分化程度、腫塊長度、癌結節共9個變量納入多因素Cox 比例風險回歸模型的分析中。在校正了上述9 個變量后，多因素分析回歸模型結果表明，相對于BMI 正常組（參照組），偏瘦、超重、肥 胖 的HR 95%CI 分 別 為0.92（0.64，1.32）、1.08（0.78，1.49）、1.07（0.43，2.67），對于預后的影響均差異無統計學意義（均P＞0.05）。

2.3 BMI 與胃癌病人全因死亡風險的限制性立方樣條Cox 比例風險回歸模型上述的經典模型雖然可以表現出暴露與結果變量之間的風險評估，但是無法表達出連續暴露和結果之間的關聯，也即忽視了BMI 的劑量效應。因此，我們在此基礎上聯合了限制性立方樣條模型來拓展Cox比例風險回歸模型的應用優勢，實現BMI 與遠期全因死亡風險之間的相關性。根據Harrell［9］推薦，本研究選取5 個節點（P5，P27.5，P50，P72.5和P95），運行限制性立方樣條模型。在校正了“2.2”中9個變量后，結果表明，BMI和胃癌病人術后全因死亡風險存在著線性關系（非線性關聯χ2=3.98，P=0.26），但無論BMI 取何值，其95%CI包含了1，BMI對于胃癌病人遠期全因死亡風險無影響。如圖1 所示，當BMI=25 kg/m2時，病人的全因死亡風險為0.87［95%CI：（0.60，1.27）］，差異無統計學意義（P=0.466）；當BMI=30 kg/m2時，病人的全因死亡風險為0.85［95%CI：（0.35，2.03）］，差異無統計學意義（P=0.587）。根據TNM 腫瘤分期將胃癌病人分為Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ期兩組，校正了上述變量后，模型結果表明，BMI 對于胃癌Ⅲ期病人遠期全因死亡風險也無影響，見圖2。

3 討論

BMI 作為肥胖的評價指標得到了廣泛的認可。目前對于肥胖的界定標準來源于西方國家人群。然而，由于飲食習慣和生活方式的差異，不同的種族人體的脂肪和肌肉分布不同。例如，我國的超重肥胖體質病人多為腹型肥胖。根據WHO 標準，Bhaskaran 等［10］在分析360 萬英國成年人群BMI 和全因死亡率的關系時發現，其中超重和肥胖的病人占48%，并報道偏瘦和肥胖均是增加全因死亡率的危險因素。然而，本研究結果表明僅有16%的研究對象是超重或肥胖的狀態，顯著低于國外報道。因此，應用WHO 標準制定的臨界值對BMI 進行分類，存在主觀性，可能不代表中國人群，容易產生偏倚。限制性立方樣條回歸是常用于擬合自變量和因變量非線性關系的模型，且能提供連續性暴露和結果變量的關系［11-12］。

表2 胃癌593例生存時間的單因素Cox比例風險回歸模型

圖1 基于限制性立方樣條Cox比例風險多因素回歸模型分析體質量指數與胃癌病人全因死亡風險的劑量效應

圖2 基于限制性立方樣條Cox 比例風險多因素回歸模型分析體質量指數與胃癌病人全因死亡風險的劑量效應（亞組分析：TNM 分期Ⅰ/Ⅱvs.Ⅲ）

本研究結果表明，BMI 可能對于胃癌病人遠期全因死亡無影響。這與Sahakyan 等［13］研究的結果相似，肥胖不降低胃癌病人術后長期預后。葛國朝等［14］研究也發現BMI 對胃癌預后無影響。這與Tsujinaka 等［15］研究結果不同，超重肥胖的胃癌病人接受手術治療后，其5 年生存率顯著高于非超重肥胖的病人。盡管，一些研究表明肥胖是引起消化道惡性腫瘤（食管癌，胃癌，肝細胞癌，胰腺癌和結直腸癌）發病的危險因素［16］。但是，隨著胃癌病人的胃部被全部或部分切除，病人的BMI 將會不斷下降，術前肥胖病人可能會因為這些消耗而達到正常水平，而術前正常或偏瘦的病人，由于消化道被重建，影響營養攝入，可能會導致營養不良狀態。這與肥胖病人減重手術的原理一致，通過減小胃容量，而達到減重效果。Davis 等［17］在研究376 例胃癌病人術后1 年體質量丟失比例中發現，術后體質量會下降8%～15%。超重病人可能會因為體質量的丟失而達到理想的BMI 值，從而提高了遠期預后。Wang 等［18］基于576 例中國胃癌病人研究表明，術后一年病人的體質量下降超過10%是影響病人預后的高危因素。

根治性全胃或胃部分切除加D2淋巴結清掃術是治療局部進展期胃癌的標準化手術方式，相對于早期或局部進展期胃癌而言，Ⅲ期淋巴結清掃操作要求極為重要，也更加困難；相對于體質偏瘦或正常的病人而言，肥胖體質可能會導致病人腹部脂肪堆積，阻礙開放性手術的視野，限制手術操作空間，從而提高消化道重建術的難度，可能降低標準D2淋巴結清掃手術效果［19］。因此，本研究針對TNM Ⅲ期的病人進行了亞組分析，結果表明肥胖也并不增加胃癌Ⅲ期病人遠期全因死亡的風險，腹型肥胖對手術的難度并未轉化成遠期生存率的臨床差異。

本研究采用BMI 與胃癌病人全因死亡風險的限制性立方樣條多因素Cox 比例風險回歸模型，避免了對BMI 進行分組，實現了BMI 和胃癌病人全因死亡風險的劑量效應。由于回顧性研究的限制，一些可能會影響病人預后的混雜因素無法加入模型中，例如病人是否有合并癥（高血壓、冠心病等）、吸煙和飲酒與否。并且本研究所納入的人群中肥胖病例數占比較少，因此后期尚須納入更多肥胖人群的臨床試驗來驗證肥胖對胃癌遠期全因死亡風險的影響。

綜上，BMI 可能對于胃癌病人遠期全因死亡風險無影響。