CircRNA在非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展

王英杰 張利斌 許哲源 王平（通訊作者）

（1昆明理工大學(xué) 云南 昆明 650093）

（2云南省第一人民醫(yī)院 云南 昆明 650000）

（3昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 云南 昆明 650101）

在GLOBOCAN2018年國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的癌癥發(fā)病率和死亡率數(shù)據(jù)中，兩性中，肺癌是最常診斷的癌癥和癌癥死亡的主要原因[1]。隨著人口的快速增長(zhǎng)，肺癌的發(fā)病率和死亡率越來(lái)越高，盡管開(kāi)發(fā)了新的靶向和免疫療法但是肺癌的五年存活率仍舊很低。在最新的研究中發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA（circRNA）與肺癌的發(fā)展密切相關(guān)，隨著高通量測(cè)序的快速發(fā)展，越來(lái)越多的證據(jù)表明circRNA的在肺癌中的異常表達(dá)與癌癥的發(fā)展有關(guān)，circRNA參與了許多生物過(guò)程，如細(xì)胞增殖，侵襲和分化，研究表明circRNA可作為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的新型生物標(biāo)志物[2]。

1.CircleRNAs的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能

circRNA（Circular RNAs，環(huán)形RNA分子）是一類不具有5'末端帽子和3'末端poly（A）尾巴，并以共價(jià)鍵形成環(huán)形結(jié)構(gòu)的非編碼RNA分子。circRNA是由非經(jīng)典剪接方式進(jìn)行反向剪接而形成。

CircRNA代表一類新的保守內(nèi)源RNA，其調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的基因表達(dá)。環(huán)化的進(jìn)化保守通常隱藏了特定circRNA的某些重要功能。circRNA含有微小RNA的結(jié)合位點(diǎn)和功能miRNA海綿，microRNA（miRNA）是一大類非編碼小（～21nt）RNA，它抑制參與多種生物過(guò)程的mRNA的翻譯。由于海綿的結(jié)合位點(diǎn)對(duì)miRNA種子區(qū)域具有特異性，因此這些RNA可以“海綿化”特定家族的miRNA，從而成為抑制miRNA結(jié)合其mRNA靶標(biāo)的能力的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。已有研究表明源自癌組織的circRNA可以進(jìn)入血液循環(huán)并在血清中進(jìn)行測(cè)量[3]。因此，對(duì)circRNA的研究可能為癌癥的分子診斷開(kāi)辟一個(gè)新的領(lǐng)域。

2.CircRNA與肺癌的相關(guān)性

F Zhao[4]等人收集了總共43對(duì)人NSCLC和相鄰的非腫瘤組織，對(duì)NSCLC組織和非腫瘤組織進(jìn)行了circRNA高通量測(cè)序。結(jié)果顯示，有9個(gè)circRNA上調(diào)，79個(gè)下調(diào)（P＜0.05）。他們選擇在NSCLC組織和非腫瘤組中的表達(dá)強(qiáng)度分選中上調(diào)最為明顯的hsa circRNA100833（基因符號(hào)：FADS2）分析，發(fā)現(xiàn)具有高表達(dá)circFADS2的NSCLC患者的總生存期較短。這些數(shù)據(jù)表明circFADS2可能在肺癌進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在NSCLC患者中，circFADS2的表達(dá)增加與晚期TNM分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，分化差和總體存活率差有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)表明，抑制circFADS2可降低A549和H1299細(xì)胞的增殖和侵襲能力。這些數(shù)據(jù)表明circFADS2可以作為肺癌進(jìn)展中的致癌circRNA。

在J.WANG等人對(duì)149例NSCLC及相鄰非腫瘤組織的研究中發(fā)現(xiàn)了circ_0067934表達(dá)與NSCLC預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)[5]，發(fā)現(xiàn)其與TNM分期，淋巴結(jié)狀態(tài)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和總體存活顯著相關(guān)：circ_0067934高表達(dá)患者總生存期明顯短于低表達(dá)者（P=0.001），并對(duì)細(xì)胞遷移和H1299細(xì)胞侵襲具有促進(jìn)作用，該基因在NSCLC中充當(dāng)腫瘤啟動(dòng)子，當(dāng)減少circ_0067934表達(dá)時(shí)可以抑制腫瘤的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），我們知道EMT對(duì)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，circ_0067934通過(guò)調(diào)節(jié)EMT促進(jìn)NSCLC細(xì)胞轉(zhuǎn)移。證實(shí)了該基因的下調(diào)抑制了NSCLC細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲，表明它在NSCLC進(jìn)展中充當(dāng)癌基因，可能是NSCLC的有效治療靶點(diǎn)。

D Chen[6]等人在研究中也發(fā)現(xiàn)了一種新的circRNA，稱為hsa_circ_100395并證明其在肺癌中的腫瘤抑制作用。hsa_circ_100395表達(dá)在肺癌組織中減少，說(shuō)明它的表達(dá)水平與肺癌的TNM分期和轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，而患者的低表達(dá)預(yù)測(cè)預(yù)后不良，過(guò)度表達(dá)則抑制肺癌細(xì)胞增殖，阻止細(xì)胞周期進(jìn)展并減少體外細(xì)胞遷移和侵襲。

隨著高通量測(cè)序技術(shù)的飛速發(fā)展，越來(lái)越多的證據(jù)表明circRNA表達(dá)失調(diào)與惡性行為有關(guān)，各種癌癥，包括肺癌，甲狀腺癌，前列腺癌等。許多研究表明circRNA是腫瘤診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物。

3.CircRNA在肺癌靶向治療上的研究前景

隨著人們對(duì)CircRNA的廣泛關(guān)注，circRNA作為腫瘤的預(yù)后標(biāo)志物的作用不斷明確，circRNA在各種癌癥都鑒定到疾病標(biāo)記的潛力。在非小細(xì)胞肺癌的研究中，雖然也有不少證據(jù)[2]表明CircRNA可以調(diào)控非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展，轉(zhuǎn)移，并在肺癌的預(yù)后上有標(biāo)志物作用，但是對(duì)circRNA在肺癌的靶向治療應(yīng)用上并不明確。如果能夠進(jìn)一步研究，利用circRNA對(duì)肺癌的調(diào)控作用來(lái)進(jìn)行靶向調(diào)控和治療應(yīng)該是肺癌臨床治療上一個(gè)大的飛躍。