胰島素/IGF-1信號通路在阿爾茨海默病發病機制中的作用

齊玉英 陳盼盼 黎敏 楊紅彥 王雪貞（通訊作者）

（濱州醫學院附屬醫院神經內科 山東 濱州 256600）

阿爾茨海默病（AD）是發生于老年和老年前期，一種進行性神經變性所致的認知功能障礙性疾病，65 歲以上的老年人口發病率約為5%～10%。其病理特征為β-淀粉樣蛋白（amyloid protein β，Aβ）聚集形成的老年斑（senile plaque，SP），Tau蛋白異常聚集形成的神經原纖維纏結（neurofibrillary tangle，NFT）。

近年來，神經變性與糖尿病之間的關系研究，成為當前阿爾茨海默病的重要研究領域。流行病學調查發現，糖尿病患者的AD發病率較無糖尿病者明顯升高。研究發現，老年癡呆發生與胰島素的異常分泌、胰島素抵抗有著重要聯系，但其具體作用機制尚不明確。本文立足文獻研究，就IR和IGF-1R信號通路在AD發病中的作用做一綜述。

1.胰島素/IGF-1信號通路

胰島素和IGF-1受體是跨膜酪氨酸激酶受體家族成員。胰島素和IGF-1與其受體的結合導致自身蛋白激酶磷酸化，并激活下游信號分子，如胰島素受體底物1和2（IRS-1/2），從而激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-Akt通路。另外，激活的受體酪氨酸激酶使銜接蛋白Shc聚集，隨后通過級聯反應激活絲裂原活化蛋白（MAP）激酶/細胞外信號調節激酶（ERK）1/2。研究表明，抑制PI3K和Akt的活性可導致幾種形式的學習和記憶受損，如空間學習和鞏固、恐懼相關的記憶和識別記憶。ERK信號也參與學習和記憶，包括聽覺恐懼記憶和物體識別記憶[1-4]。因此，IIS通路中的任何一個環節出現紊亂都可能導致相關信號途徑的異常，促進AD的發生和發展。

2.胰島素/IGF-1在AD神經病理中的作用

研究發現，AD特征性病理改變與腦內胰島素、IGF-1所介導的胰島素信號轉導途徑紊亂相關。胰島素和IGF-1可以直接影響Aβ的代謝和清除。研究表明，胰島素可增加Aβ分泌和降低細胞內的Aβ肽水平[5]。另一方面，胰島素抵抗降低胰島素降解酶（IDE）水平，而IDE是主要負責Aβ降解的蛋白酶，且導致AD模型小鼠Aβ水平升高[6]。IGF-1治療可以減少AD轉基因小鼠腦內Aβ水平并減少淀粉樣蛋白在大腦中的沉積[7]。這些結果表明，胰島素/IGF-1可能在減少淀粉樣變性中發揮關鍵作用。胰島素和IGF-1也調節tau蛋白聚集。胰島素和IGF-1可減少神經元tau蛋白過度磷酸化并促進tau蛋白與微管結合[8]。

3.胰島素/IGF-1信號通路與APP代謝

淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）是與AD的發生、發展密切相關的一類I型跨膜蛋白，具有膜受體樣結構。Aβ是APP經β分泌酶和γ分泌酶共同切割后水解得到，β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1（β-site amyloid precursor protein cleaving enzymel，BACE1）是主要的β分泌酶，是Aβ形成的限速酶。Aβ蛋白的聚集在AD的發病過程中有著重要的作用，被認為是AD的主要誘因。

在胰島素/IGF-1信號通路中，APP代謝尤為重要。一旦出現通路異常情況，則會導致Aβ出現過量聚集。李棟等[9]研究發現，胰島素/IGF-1信號能夠有效促進人體分泌物的形成，進而造成Aβ的產生量減少。因此，在病理條件下，將APP的代謝途徑從β途徑向α途徑調節，將減少Aβ的產生，減輕AD的病理損害，延緩或緩解AD的臨床癥狀，這種作用可能與IGF-1抑制BACE1基因表達有關[10]。

4.胰島素/IGF-1信號通路與認知水平

胰島素缺乏或胰島素抵抗患者往往存在學習和記憶障礙。鏈脲佐菌素誘導糖尿病大鼠模型空間學習受損，但可通過胰島素治療得以改善[11]。給大鼠側腦室注射鏈脲佐菌素抑制神經元胰島素受體功能可導致工作和參考記憶受損[12]。通過鼻內胰島素吸入方式給藥，能夠提高腦脊液中胰島素水平，可以快速改善AD患者口頭記憶，提示胰島素在中樞神經系統的作用[13]。全身給予IGF-1可以防止糖尿病大鼠認知功能障礙，而側腦室注射IGF1抗體或降低血液循環中IGF-1可以損害空間學習和記憶[14]。長期側腦室注射IGF-1可以減緩與年齡有關的工作和參考記憶以及物體識別記憶損害[15]。

5.小結

研究發現，胰島素/IGF-1信號通路在阿爾茨海默病中的作用，表現為Aβ代謝、tau蛋白磷酸化的影響，以及對APP代謝的調節。基于當前研究，對于AD治療具有積極的防治意義。通過應用胰島素/IGF-1治療APP轉基因小鼠，發現小鼠的認知水平得到了顯著提高，并且淀粉樣斑塊沉積出現減少。因此，在臨床治療中，胰島素/IGF-1信號通路的調節，為防治阿爾茨海默病提供了新的思路與方向。