萬古霉素致患兒發熱性中性粒細胞減少案例分析

程剛英，馬 釗，姜 茜，周 慶，鄧艾平（.華中科技大學同濟醫學院附屬武漢中心醫院藥學部，湖北 武漢 43004；.華中

科技大學同濟醫學院附屬武漢中心醫院神經外科，湖北 武漢 430014）

1 臨床資料

患兒，女性，10歲，體質量35 kg。因“右側面部及頸部局部抽搐1 個月余”于2017 年7 月11 日入院。患兒于1 個月前開始出現右側面部及頸部局部抽搐，發作時意識不清，持續約10 s 自行緩解，無惡心、嘔吐，無明顯肢體活動障礙，無大小便失禁。行頭部MRI 示左側顳枕葉占位性病變，門診以“顱內占位性病變”收入我院神經外科。自發病以來患兒精神飲食睡眠欠佳，大小便正常，體力下降，體重無明顯變化。平素健康狀況一般。無食物藥物過敏史、無傳染病史及疫區生活史。無預防接種史、手術外傷史及輸血史。入院查體無異常。

入院后給予丙戊酸鈉（0.4 g，q 12 h，ivgtt）。2017 年7 月18 日（入院第7 天，D7）行顱內占位性病變切除術，術前半小時給予頭孢曲松（1 g，q 12 h，ivgtt）。術后病理結果示（左側枕葉）彌漫性膠質瘤，非特指（WHO Ⅱ級）。形態學上考慮為少突星形細胞瘤，鑒于IDH1-R132H 染色陰性，彌漫性星形細胞瘤-IDH1 野生型可能性大。免疫組化GFAP、S-100、Olig-2（+），P53、IDH1-R132H（-），CD34 顯示小血管增生，Ki-67 Li 1%。術后第2 日（D9）拔除頭部引流管，停用頭孢曲松。術后第13 日（D20）患兒出現高熱，Tmax40 ℃，血常規提示白細胞計數17.00×109·L-1[參考值：（3.5 ～ 9.5）×109·L-1]，中性粒細胞計數9.51×109·L-1[參考值：（2 ～ 7.5）×109·L-1]，腰穿提示腦脊液渾濁，腦脊液壓力200 mm H2O（參考值40 ～ 100 mm H2O），細胞總數9 640.00×106·L-1、白細胞計數9 640.00×106·L-1，腦脊液葡萄糖0.53 mmoL·L-1，考慮中樞感染，給予美羅培南、萬古霉素抗感染治療，治療4 d 后患者體溫、血常規恢復正常，治療一周后（D27）復查腦脊液轉為清亮，腦脊液白細胞計數98.00×106·L-1明顯下降，腦脊液葡萄糖2.68 mmol·L-1恢復正常。術后第22 日（D29）患兒無明顯誘因下再次出現發熱，Tmax39.8 ℃，胸背部皮膚布滿紅色皮疹，無瘙癢， 入院第32 天患兒皮疹消退，仍發熱，復查血常規白細胞計數1.82×109·L-1，中性粒細胞計數1.00×109·L-1，術后第22 日至27 日患兒每日發熱，Tmax40 ℃，精神稍差，發熱時無寒戰、無尿頻尿急、無咳嗽咳痰，體溫給予對癥處理可降至正常。臨床藥師會診考慮萬古霉素導致發熱性中性粒細胞減少可能性較大，建議停用萬古霉素，醫師采納建議停用萬古霉素單用美羅培南。術后第27 日（D34）復查腦脊液完全恢復正常，骨穿外周血細胞形態及白細胞分類、網織紅細胞計數無異常，復查結核感染T 細胞檢測、結核桿菌抗體、呼吸道病毒基本正常。治療期間多次血培養、腦脊液培養均陰性。停用萬古霉素48 h（D35）體溫正常，復查血常規提示白細胞計數8.24×109·L-1，遂停用美羅培南。觀察一周后患兒未再發熱辦理出院，一個月后來院復診無特殊。

2 討論

2.1 關聯性評價

根據2009 HHS/NIH/NCI 常見不良反應術語評定標準（CTCAE）4.0.3版，該患兒符合發熱性中性粒細胞減少的標準[定義為中性粒細胞絕對數值不足1000·mm-3，伴隨體溫＞ 38.3 ℃或者溫度持續≥38 ℃ 超過1 h]。某些疾病、藥物均可引起發熱性中性粒細胞減少，藥源性因素為排他性診斷，因此首先需排除疾病本身的影響，其中感染引起發熱伴隨中性粒細胞減少最常見。該患兒術后第13 日出現顱內感染，治療4 d后體溫、血常規、腦脊液生化基本恢復正常，提示顱內感染得以控制，且患兒無其它陽性定位體征，其他部位感染不考慮。因此患兒再次出現高熱、皮疹伴外周血中性粒細胞計數下降與感染無關。

引起中性粒細胞減少的常見藥物包括非甾體抗炎藥、抗菌藥物、抗精神病藥、抗惡性腫瘤藥、抗結核藥等[1]。該患兒用藥相對簡單，發生不良反應時丙戊酸鈉和頭孢曲松分別已經停用一周以上，基本可以排除丙戊酸鈉和頭孢曲松的影響。萬古霉素為糖肽類抗菌藥物，影響細胞壁的合成發揮抗菌作用，對革蘭陽性球菌具有強大抗菌活性，靜脈用于治療嚴重革蘭陽性球菌感染。該藥輸注過快可引起組胺釋放導致紅人綜合征，5%患兒可發生超敏反應，包括皮疹、發熱、寒戰和類過敏反應、剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、脈管炎等。可逆性中性粒細胞減少、嗜酸性粒細胞增多以及罕見的血小板減少和粒細胞缺乏也有報道[2]。成人在接受25 g或更換多總劑量治療時中性粒細胞減少更常見[3]。萬古霉素導致發熱性中性粒細胞減少較罕見，僅有2篇相關文獻報道，停藥后恢復正常[4-5]。其中一篇[4]監測萬古霉素血藥濃度發現萬古霉素體內蓄積，濃度較高。萬古霉素在不同人群中的藥物代謝動力學行為差異較大，萬古霉素濃度過低時，可能會導致細菌產生耐藥，引起治療失敗，而濃度過高時，可能會引起耳、腎毒性，且給藥方案下的PK/PD參數AUC0～24h/MIC ≥ 400 與其臨床療效密切相關[2]。與成年人差異明顯，兒童由于細胞外液所占體液比值大，腎臟發育尚未成熟，使得萬古霉素在該亞群體中分布容積增大，血漿清除率降低，個體差異更大[6]。該患兒發生不良反應時使用總劑量13 g，由于未開展治療藥物濃度監測，無法獲知該患兒體內萬古霉素蓄積產生劑量與不良反應的相關性。

美羅培南是碳青霉烯類廣譜β-內酰胺類抗菌藥物，與青霉素不同的是五元環不飽和，含碳原子而不是硫原子。不良反應類似于其他β-內酰胺類。可發生皮疹、發熱等反應，剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥也有報道。大劑量使用β-內酰胺類可出現中性粒細胞減少癥，該病可同時并發發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多[2]。

該患兒停用萬古霉素2 d、繼續使用美羅培南體溫恢復正常，復查血常規白細胞計數恢復正常。根據國際常用的不良反應評分法Naranjo評分，萬古霉素、美羅培南與不良反應相關性評分分別為6分、5分，均為極有可能。根據我國ADR 因果關系準則（簡稱衛生部評定法），發熱性中性粒細胞減少與使用萬古霉素和美羅培南有明確的時間關聯性，且符合該藥已知的不良反應類型，停用萬古霉素后體溫正常、外周血白細胞計數恢復正常，上述反應不可用并用藥物的作用、患者病情的進展及其它治療來解釋，因此判定與萬古霉素很可能相關、美羅培南可能相關。上述兩種藥物無法排除，藥師考慮患兒顱內感染基本得以控制，目前無明確病原學依據，萬古霉素抗菌譜較窄，建議停用萬古霉素，監測感染指標的變化。停藥2 d后患兒體溫、白細胞計數恢復正常。萬古霉素停藥后48 h內患兒仍發熱，考慮停用藥物后體內仍有萬古霉素殘留未代謝，藥物仍然在發揮作用，體溫正常后才停用美羅培南，因此藥師考慮萬古霉素可能性更大。

2.2 臨床建議

抗菌藥物相關的發熱性中性粒細胞減少因發生在感染性疾病治療過程中，臨床常難以診斷。建議臨床對于長期使用萬古霉素的患者在連續用藥1周后需定期復查血常規，同時密切監測血藥濃度, 一旦發現不良反應應減少萬古霉素劑量或停藥。對于病程中感染逐漸控制再次出現發熱、尤其是合并皮疹、中性粒細胞減少的患兒應警惕發熱性中性粒細胞減少或藥物熱的可能，不要盲目更換更高級別的抗菌藥物或者延長抗菌藥物的使用療程。對于兒童患兒，由于不同年齡段兒童的體質量及發育存在較大差異，萬古霉素個體差異較大，且不良反應呈劑量相關性[2]，因此應在血藥濃度監測下進行萬古霉素劑量調整。