復方甘草酸單銨S致高血壓1例

王金明，申昌龍，董德強，魏 靜，周雪峰，夏修遠，曹明雪（.浙江省臺州學院醫學院附屬市立醫院藥劑科，浙江 臺州 8000；.吉林省延邊中醫醫院延吉市中醫醫院肝膽脾胃科，吉林 延吉 000；.吉林省德惠市人民醫院感染性疾病科，吉林 德惠 000；.解放軍0醫院藥學部，北京 0009）

1 臨床資料

患者，女性，68 歲，因“發熱伴寒戰、食欲減退、腹脹10 余天”入院。既往糖尿病史17 年余，應用鹽酸二甲雙胍片、西格列汀片、精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液25R 等控制血糖不佳；5 年前因膽囊息肉行膽囊切除術；否認高血壓、冠心病等病史，否認藥物、食物過敏史。入院查體：T 38.5 ℃，P 84次·min-1，R 20次·min-1，BP 127/68 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），體質量85 kg，腹部脹痛，膽囊已切除，余未見異常。實驗室檢查：WBC 9.96×109·L-1，中性粒細胞百分比76.60%，PLT 477×109·L-1，CRP 127.4 mg·L-1，PCT 29.22 ng·mL-1；天門冬氨酸氨基轉移酶118 U·L-1、丙氨酸氨基轉移酶65 U·L-1、直接膽紅素20.8 μmol·L-1、總膽紅素30.0 μmol·L-1；葡萄糖9.30 mmol·L-1、糖化血紅蛋白10.9%。腹部B 超、CT 檢查示肝臟占位。診斷：肝膿腫；2型糖尿病；膽囊切除術后。入院后給予鹽酸二甲雙胍片（0.5 g，qd）、西格列汀片（100 mg，qd）口服，精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液25R（早餐前26 u，晚餐前16 u）皮下注射控制血糖；復方甘草酸單銨S 注射液（吉林百年漢克制藥有限公司，規格：2 mL，批號：18051211）20 mL、胰島素注射液2 u加入5%葡萄糖注射液100 mL，qd，靜脈滴注保肝降酶；注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g + 0.9%氯化鈉注射液100 mL，q 12 h，靜脈滴注抗感染治療。入院第5天，依次靜脈滴注注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉和復方甘草酸單銨S注射液，患者輸注完畢后約2 h 出現面部發紅、頭痛、心慌等癥狀。查體：BP 186/110 mm Hg，HR 98次·min-1，余未見異常。給予口服硝苯地平片20 mg，約30 min后患者臨床癥狀緩解，BP 120/78 mm Hg；醫囑停用復方甘草酸單銨S注射液，其他治療維持不變。直至患者肝膿腫好轉出院，未再出現血壓升高。

2 討論

2.1 復方甘草酸單銨S與血壓升高的關聯性評價

患者在靜脈滴注復方甘草酸單銨S注射液后出現血壓升高，根據國家ADR 中心制定的關聯性評價標準[1]進行判定，具體如下：①存在合理的時間關系。患者既往無高血壓史，復方甘草酸單銨S 治療第5 天出現血壓升高。②該反應具有發生的理論基礎。復方甘草酸單銨S藥品說明書中記載有血壓升高的不良反應，而且高血壓、心衰等患者禁用。以往文獻[2]報道，復方甘草酸單按S 可引起高血壓或原血壓升高，發生率為5.l%。③停用復方甘草酸單銨S 對癥治療后患者臨床癥狀好轉。④患者停藥后未再次使用復方甘草酸單銨S注射液。⑤患者出現血壓升高時，患者肝膿腫、糖尿病病情基本穩定，因此排除原發疾病的影響。同期使用的藥物哌拉西林鈉他唑巴坦鈉屬于青霉素類抗菌藥物，常見不良反應是皮疹等過敏反應[3]；降血糖藥物常見不良反應為低血糖；且停用復方甘草酸單銨S注射液繼續使用其他藥物時，未再發生該不良反應，因此可排除其他藥物的影響。綜上所述，復方甘草酸單銨S與血壓升高的關聯性評價為“很可能”。

2.2 復方甘草酸單銨S引起血壓升高的機制

復方甘草酸單銨S 是由甘草酸單銨S、甘氨酸、半胱氨酸組成的一種復方制劑，其中甘草酸單銨S屬于甘草酸制劑，對肝臟固醇代謝酶的親和力較強，可以阻礙皮質醇與醛固酮的滅活，表現出明顯的皮質激素樣作用，比如抗炎、抗過敏及保護膜結構等[4-5]。該藥說明書記載可引起血壓升高、假性醛固酮癥、低鉀血癥、水鈉潴留等不良反應，高血壓、心衰、醛固酮癥等患者禁用。甘草酸制劑引起高血壓的作用機制一般認為是甘草酸類藥物化學結構與腎上腺皮質激素相似，產生鹽皮質激素樣作用，從而引起假性醛固酮增多癥，表現為血壓升高、水鈉潴留、血鉀下降等[6-7]。另外，甘草酸制劑還可抑制環氧化酶和脂氧合酶的活性，從而抑制前列腺素合成，還可抑制組胺的合成與釋放；由于減少了舒張血管的活性物質，血管阻力增加導致血壓升高[8]。

2.3 高血糖對發生血壓升高的影響

本例患者有較長糖尿病史，且血糖控制不佳。糖尿病患者常處于高血糖、高血脂狀態，血液黏稠度高，血管彈性和脂類代謝大大下降，易導致動脈硬化等心腦血管疾病的發生。糖尿病與高血壓有著共同的發病基礎，兩者之間關系密切，互為危險因素[9]。糖代謝紊亂、胰島素抵抗等可促進血管內皮損傷和重塑，加速動脈和全身小動脈的硬化，增加了外周阻力，導致血壓升高。而且高血糖還會使血容量增加，腎臟超負荷，水鈉潴留，引起血壓升高[10]。因此，對于糖尿病患者特別是血糖控制不佳時應慎用甘草酸制劑。

2.4 干預措施和臨床建議

2.4.1 治療措施 臨床使用復方甘草酸單銨S若出現輕度不良反應，一般無需治療，停藥后可自行恢復。若出現嚴重高血壓、水鈉潴留、低血鉀等情況，應給予相應降壓、補鉀等對癥處理。若血壓仍控制不佳，可聯用利尿劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑等降壓藥物[8]。本例患者在出現血壓升高時，臨床藥師建議給予硝苯地平片口服對癥處理，醫師采納建議并取得良好的治療效果。

2.4.2 臨床建議 建議臨床在使用復方甘草酸單銨S前要充分詢問既往史，嚴格把握適應證，高血壓、心衰等患者避免使用；治療過程中應定期監測血壓、血清鉀、鈉濃度。建議患者低鈉飲食，以糾正電解質紊亂和防止高血壓的發生。對于糖尿病患者應嚴格控制血糖，在血糖控制不佳時應慎用復方甘草酸單銨S。