鼻咽癌的分子病理學相關研究

鐘衛云

（重慶市璧山區人民醫院耳鼻咽喉-頭頸外科 重慶 402760）

鼻咽癌在我國南方屬于發病率較高的一類惡性腫瘤，該疾病的臨床特征包括有高侵襲性，高轉移率的區域淋巴結和遠隔器官。全球范圍內，中國的發病率較高，且國內高發地區為華南地區，包括廣東、廣西、深圳、福建等[1]。1991年WHO將鼻咽癌按病理組織學分為三型：WHO-Ⅰ型為角化型鱗狀細胞癌，WHO-Ⅱ型為非角化分化型，WHO-Ⅲ型為非角化未分化型。角化型鱗狀細胞癌（WHO-Ⅰ型）在鼻咽癌低發區較常見，而在高發區所占的的比例較低。病理類型不同，其病因、臨床表現、預后等方面可能存在差異[2]。本文通過查閱并仔細研究分析近4年內12篇中國知網收錄的相關文獻，歸納總結分析鼻咽癌的分子病理學相關研究，具體報道如下。

1.研究現狀

1.1 鼻咽癌的不同病理分型的預后分析

根據查閱的文獻中1286例鼻咽癌患者中，其中失訪205例，隨訪率為84.1%（1081/1286），失訪病例自失訪日起，計算出的存活時間以結尾數據代入統計學軟件計算生存率。1286例鼻咽癌患者中死亡273例，總的1、3、5年生存率分別為84%、2%和65%。WHO-Ⅰ型鼻咽癌1、3、5年總生存率分別為84%、67%、67%，1、3、5年無瘤生存率分別為79%、58%、54%；WHO-Ⅱ/Ⅲ型鼻咽癌1、3、5年總生存率分別為85%、72%、65%，1、3、5年無瘤生存率分別為77%、65%、61%，兩者比較差異無統計學意義（P＞0.05）[2]。

1.2 根據報道，免疫組化及Western Blot結果顯示，鼻咽癌組織中JAK2和STAT3的表達明顯高于鼻炎黏膜慢性炎組織（均P＜0.05）。不同的T分期、N分期和臨床分期中，JAK2和STAT3的陽性表達率差異具有統計學意義（均P＜0.05）；不同年齡、性別、分化類型、吸煙及家族史之間，JAK2和STAT3的表達差異無統計學意義（均P＞0.05）。結論：JAK2和STAT3在鼻咽癌組織中高表達，兩者在鼻咽癌中的表達呈協同性，并與臨床分期和淋巴結轉移顯著相關，JAK2和STAT3的高表達是鼻咽癌患者預后的獨立危險因素[3]。

1.3 CD3+T細胞是NPC微環境主要浸潤的炎癥細胞，而CD20+B淋巴細胞、FOXP3+Treg和中性粒細胞以及CD8+CTL細胞僅次于CD3+T細胞，其他如肥大細胞、樹突狀細胞和CD56+NK細胞則最少。CD3、CD8、FOXP3和CD204種淋巴細胞亞群兩兩之間都存在顯著的正相關（P＜0.01）；NE和CD3、CD8、FOXP3、tryptase細胞亞群之間顯著正相關（P＜0.01）；CD56和CD3、CD8、CD20細胞亞群間顯著正相關（P＜0.01）；其中CD3和CD83、CD8、CD20之間關系密切（r＞0.5）。NPC腫瘤分型與CD3、CD20、NE、CD83細胞存在相關（P＜0.05）；區域淋巴結轉移情況及臨床分期與FOXP3、NE和tryptase存在正相關（P＜0.05）；NFC局部腫瘤侵犯分級與CD56負相關（P＜0.05）[4]。

1.4 VEGF陽性表達主要位于細胞質內。鼻咽癌組織切片中VEGF陽性表達72例（85%），正常鼻咽組織切片中VEGF陽性表達3例（8%），鼻咽癌組織中VEGF陽性表達率明顯高于正常鼻咽組織（P＜0.05）。不同年齡及性別鼻咽癌患者VEGF陽性表達率比較差異均無統計學意義（P均＞0.05），而不同TNM分期及復發情況患者陽性表達率比較差異有統計學意義（P均＜0.05）[5]。

1.5 局部復發和初治時鼻咽癌[6]的原發腫瘤-區域淋巴結-遠處轉移（TNM）分期及T分期比較差異無統計學意義（P＞0.05），患者復發時N1+N2+N3期比例低于初治時比例（P＜0.05）；初治及局部復發性鼻咽癌組織IKi-）7的表達比較差異無統計學意義（P＞0.05）；IKi-）7陽性的局部復發性鼻咽癌患者，不同復發時間其IKi-）7表達差異無統計學意義（P＞0.05）。局部復發性鼻咽癌組織中EBER表達強度弱于初治鼻咽癌（P＜0.01）[7]。

1.6 鼻咽癌組織中CIP2A蛋白、mRNA陽性表達率均高于鼻咽部正常組織（65.71%VS 26.67%、1.43%VS 16.67%，均P＜0.05）。CIP2A mRNA表達水平與鼻咽癌患者性別、年齡、病理類型無關（均P＞0.05，而與表示腫瘤范圍的T分期、淋巴結有無轉移的N分期及綜合的臨床分期有關（均P＜0.05）[8]。

1.7 經F檢驗對3組人群的檢測結果進行比較，數據顯示：鼻咽癌組的Rta-IgG、DH二聚體檢測陽性率及水平均顯著高于疾病對照組、健康對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）Rta-IgG、DH二聚體對鼻咽癌篩查的敏感性分別為77.42%/85.48%，特異性為82.26%、69.35%，兩者聯合篩查敏感性提升為90.32%；鼻咽癌組中，不同臨床分期患者血清中Rta-IgG的水平差異無統計學意義（P＞0.05）；Ⅰ期、n期患者血液中的Dh二聚體水平分別與Ⅰ期、F期患者比較差異有統計學意義（P＜0.05)，Ⅰ期、Ⅱ期患者的血液D-二聚體水平更低[9]。

1.8 SBP1在大多數鼻咽癌患者中呈現出低表達趨勢，而且在癌巢細胞中的表達顯著低于周圍正常組織。進一步的研究表明低SBP1表達的鼻咽癌患者伴有更差的無復發、無轉移和總體生存時間，并與高表達組相比存在統計學差異，但SBP1的表達與鼻咽癌腫瘤的TNM分級和臨床分期無相關性（P＞0.05）[10]。

1.9 回顧性分析廣東中山地區1647例鼻咽活檢患者的臨床資料、病理診斷及EBER檢測。結果良性病變1146例，男女比例為1.14；臨床癥狀多數不明顯或輕微，1123例鼻咽鏡僅見黏膜增厚或隆起；病理檢查確診為鼻咽黏膜慢性炎或淋巴組織增生978例；病理檢查確診為鼻咽癌479例，淋巴瘤20例，乳頭狀腺癌2例。鼻咽癌的發病與性別、年齡、戶籍、體征、發病部位、臨床分期有關（P均＜0.05）。行EBER檢測361例，其中215例鼻咽癌中195例（90.7%）陽性，146例炎性病變均為陰性，鼻咽癌與炎性病變的EBER陽性率比較差異有統計學意義（P＜0.05）[11]。

1.10 檢索年限為各數據庫建庫起至2014年7月30日，共入選8篇文獻共包括501例鼻咽癌患者，結果顯示，HIF-1a陽性表達率為36.5%～79.3%，其在鼻咽癌組織中的表達較對照組明顯增強，與淋巴結轉移和臨床分期明顯相關，HIF-1a在有淋巴結轉移患者較無淋巴結轉移患者表達增強，臨床分期偏晚患者較早期患者表達增強。HIF-1a與鼻咽癌患者的年齡無明顯相關，與性別、T分期關系尚不明確[12]。

2.結論

2.1 鼻咽癌的不同病理分型的預后（主要指生存率）無顯著差異。

2.2 JAK2和STAT3的表達與鼻咽癌的發生發展有關。

2.3 鼻咽癌微環境中腫瘤浸潤炎癥細胞亞群之間普遍存在著正相關，鼻咽癌微環境浸潤炎癥細胞亞群在鼻咽癌的病情發展過程中起到促進作用[4]。

2.4 VEGF在鼻咽癌切片組織中陽性表達率較高，其表達率與腫瘤TNM分期、有無復發有明顯的關系，檢測VEGF表達情況能為鼻咽癌診治提供理論依據[5]。

2.5 與初發時相比，局部復發鼻咽癌患者遠處轉移傾向小，腫瘤細胞增殖能力相似，但EBER表達下降，應考慮手術治療[7]。

2.6 CIP2A與鼻咽癌的發生和浸潤轉移有關，可作為判斷鼻咽癌惡性程度的一個重要生物學指標[8]。

2.7 鼻咽癌組的Rta-IgG、D-二聚體陽性率及血液水平均顯著高于其他組，且兩者聯合篩查能顯著提高鼻咽癌的檢出率，對臨床上針對鼻咽癌的篩查有很好的數據參考意義；ffl期、F期鼻咽癌患者血液中Dh二聚體水平顯著高于Ⅰ期、n期患者，提示臨床上對鼻咽癌進行臨床分期時，應重視Dh二聚體水平的檢測[9]。

2.8 SBP1在鼻咽癌的病理組織標本中呈現出低表達趨勢，且與患者總體生存期存在相關性，但與鼻咽癌患者的TNM分級和臨床分期無相關性，因此SBP1可能成為預測鼻咽癌患者預后的生物標志物之一[10]。

2.9 鼻咽癌患者不同性別的發病率存在差異，以男性居多，以非角化型未分化性癌多見，與EB病毒感染關系密切[11]。

2.10 HIF-1a蛋白高表達可能與鼻咽癌的發生有關。HIF-1a高表達者易出現淋巴結轉移和臨床分期偏晚，與性別、T分期關系尚有待繼續開展這方面研究[12]。