術中快速靜脈滴注萬古霉素致嚴重低血壓的文獻分析并實例探討

沈江華，于雅卉，褚燕琦，胡海量，孔 超2,（1.首都醫科大學宣武醫院藥劑科，北京 10005；2.首都醫科大學宣武醫院國家老年疾病臨床醫學研究中心，北京 10005；.首都醫科大學藥學院，北京 100069；.首都醫科大學宣武醫院骨科，北京 10005）

萬古霉素是治療耐甲氧西林葡萄球菌感染的首選藥物，常見不良反應包括靜脈炎、發熱、腎毒性、類過敏反應等[1-6]，說明書規定萬古霉素0.5 g（濃度≤5 mg·mL-1）不少于60 min給藥，但在臨床仍有將萬古霉素以過高的濃度更快地輸注，我們觀察到，在手術室為了加速患者周轉和更快將抗菌藥物濃度達峰，使用萬古霉素時會加速輸注。2018 年10 月至11 月，收集到本院3例骨科患者在麻醉狀態下快速輸注萬古霉素引起嚴重低血壓，引起我們的關注。筆者檢索CNKI、萬方和PubMed數據庫，從1980 - 2018年共查閱到2 例國內報道和9 例國外報道，大部分案例報道年份較早。為全面了解快速靜脈輸注萬古霉素致嚴重低血壓的臨床特點及防治，引起廣大臨床醫護人員的重視，對文獻及我院案例進行了分析。

1 資料與方法

檢索PubMed、CNKI、萬方數據庫及我院ADR數據庫中1980 - 2018年期間有關術中使用萬古霉素引起低血壓的案例報道。排除標準：（1）低血壓發生在萬古霉素輸注結束＞ 1 h；（2）低血壓癥狀發生在麻醉誘導時，容易與麻醉相關藥物混淆的；（3）資料不完善，無法計算萬古霉素輸注速度，或對血壓下降情況描述不清楚的。由兩位作者對文獻報道的案例進行篩選，最終確定納入的文獻。

共檢索到14例（8篇文獻報告11例，我院ADR 3例）。用自行設計的表格記錄患者的基本信息（性別、年齡、原發疾病、基礎血壓、過敏史）、萬古霉素配制濃度、輸注速度、低血壓發生時間、血壓最低值、藥物治療及結局。

2 結果

2.1 患者性別、年齡及手術類型分布

14例患者中男性8例（57.1%），女性6例（42.9%），年齡最小10歲，最大89歲，中位年齡60（51，65）歲，其中1例為小于18歲的兒童。

全部病例均為手術的預防用藥，其中腰椎融合術2 例，心臟手術3 例，頸椎融合術、全髖關節置換術、全膝關節置換術、牙科治療、聽神經瘤切除術、包皮環切、局麻膀胱鏡檢、左上肺葉切除術和頸動脈內膜切除手術各1例。

2.2 萬古霉素劑量、滴速及濃度

用藥劑量最小50 mg，最大1000 mg，中位劑量300（73，513） mg；14 例均有輸注速度的描述，最快500.0 mg·min-1，最慢16.7 mg·min-1，中位值52.5（44.5，81.25）mg·min-1；10 例有萬古霉素配置濃度的描述，最高10 mg·mL-1，最低2 mg·mL-1，中位值5（4，5） mg·mL-1。

2.3 低血壓發生時間、臨床表現及轉歸

14 例患者應用萬古霉素發生低血壓最短1 min內（靜脈快速推注），最長30 min，中位時間5（1，10） min；所有患者均有低血壓的收縮壓描述，最低0 mm Hg，最高70 mm Hg，中位值50（38，69） mm Hg；其中9例有舒張壓描述，最低0 mm Hg，最高50 mm Hg，中位值22（15，34） mm Hg。14例中5例合并皮膚潮紅或紅疹的特征，5例有心率加快的描述。14例患者經臨床搶救后血壓均恢復至正常，未留后遺癥。見表1。

3 討論

本文引用文獻及本院報道案例中使用萬古霉素均為手術預防用藥的合理選擇，但是輸注速度未按說明書規定給藥從而引起血壓下降。分析原因可能是我院手術室醫護人員對萬古霉素（穩可信）用藥經驗不足，給藥速度過快，從而引起低血壓的不良反應。

3.1 萬古霉素導致低血壓的發生率

Newfield 等[14]關于成年人研究結果表明，14%患者在10 min內注射1 g萬古霉素可導致收縮壓下降25% ～ 50%，并能持續2 ～ 3 min，而將輸注時間增加至30 min則能消除這種反應。還有研究表明，7%的心臟手術患者中會在接受1 h輸注后發生低血壓[15]。

3.2 萬古霉素致嚴重低血壓的發生機制

萬古霉素引起兩大重要的高敏性反應包括類過敏反應和過敏反應。萬古霉素可引起IgE介導的過敏反應，低血壓是重要表現，通常與輸注速度無關，而與暴露后的重復使用相關，且抗組胺藥物治療無效[16-17]。低血壓是萬古霉素可引起的嚴重、即時的不良反應，屬于非免疫系統介導的反應，是一種類過敏反應[18]，通常與高血藥濃度和快速輸注相關[2,9-10,14]，停藥后10 ～ 20 min內可恢復，可伴隨軀干的急性蕁麻疹（“紅頸綜合征”）和肌肉痙攣的癥狀，其發生機制可能是：（1）肥大細胞脫顆粒通過非免疫機制引起組胺釋放[12]，引起負性肌力作用和外周血管舒張效應[19]，通常由快速靜注或血藥濃度短時間內升高時發生，不需要既往暴露即會發生，且不會因再次暴露而重現。有研究表明，萬古霉素的血藥濃度與血液中組胺濃度有一定的關系[18]，且組胺濃度越高，反應越嚴重[20]。（2）動物研究表明，萬古霉素可發生與劑量相關的心臟功能減退（左心室和右心室的收縮力、平均動脈壓），可能通過影響了離子轉運，或加強麻醉誘導引起的心肌功能減退，而導致心輸出量和平均動脈壓降低[14]。（3）心臟功能減退可通過降低腎小球濾過率而導致腎功能進一步紊亂，導致血清萬古霉素水平進一步升高[2]。在麻醉狀態下，萬古霉素導致低血壓反應的發生頻率和嚴重程度會增加，手術應激狀態引起患者自身壓力導致免疫系統功能變化，而術中使用的麻醉藥、麻醉輔助藥物可以直接引起血管舒張，尤其是肌松藥（如阿曲庫銨）會引起大量組胺釋放，導致皮膚潮紅、動脈血壓下降和心率加快[11,21]。

3.3 萬古霉素致嚴重低血壓的鑒別與治療

萬古霉素引起的低血壓具有短暫性和自限性[2]，一旦發生，首先判斷引起低血壓的原因，排除圍手術期心血管病理改變、其他藥物引起心肌收縮無力和血管擴張、術中事件包括失血和體位變化等[11]。最重要且最難的是區別這種低血壓是過敏反應還是類過敏反應，有萬古霉素暴露史和皮膚測試陽性是判斷過敏反應的重要因素[16]。排除以上因素后，才可以進行類過敏反應的治療：（1）立即停止萬古霉素輸注，采取頭低腳高位以增加靜脈回流，加快靜脈補液的速度[2]；（2）給予抗組胺藥物（如苯海拉明、西咪替丁）[11,22]；（3）應用正性肌力藥物（氯化鈣）和外周血管收縮藥物（甲氧胺、去氧腎上腺素和去甲腎上腺素等）[11,23]；（4）利奈唑胺和替考拉寧是在萬古霉素引起嚴重不良反應時的替代藥物[17]。

3.4 萬古霉素引起低血壓的預防

為了預防萬古霉素引起的低血壓，該藥說明書中明確了藥品的配置濃度和輸注速度：每0.5 g萬古霉素用100 mL的等張鹽溶液或5%葡萄糖溶液稀釋，有研究證實，麻醉狀態下，將1 g萬古霉素稀釋于250 mL生理鹽水中，滴注時間30 ～ 60 min，沒有明顯的不良血液動力學后果[4]。在使用前要詳細了解患者的藥物過敏史，對于有明確過敏史或者必須快速輸注萬古霉素的患者，也可預防性使用抗組胺藥物[19,24]，理論上包括H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑[25]，最好在麻醉前1 h結束輸注且時間至少60 min[13]，輸注速度不能超過10 mg·min-1，尤其是兒童，緩慢輸注仍會發生低血壓，多數兒童敏感性較高，長時間的手術如果需重復給予萬古霉素至少要間隔6 h[11]。如果在手術室使用萬古霉素需要快速滴注以保證切皮前滴完，則可以預防給予抗組胺藥物[24]。一般低血壓發生在萬古霉素開始輸注后的10 ～ 20 min內，術前首次輸注萬古霉素時應嚴格監控患者的血壓和心率，并且在麻醉前仔細觀察有無不良反應的發生[13]。

綜上，萬古霉素在使用過程中應嚴格控制配置濃度和輸液速度，并密切觀察患者的血壓和心率。低血壓發生后，要做正確的區分和診斷，并及時停藥，擴容，反復應用血管活性藥物至血壓恢復正常，若為類過敏反應應及時進行抗組胺治療，若為過敏性反應（皮疹、紅腫）要及時進行糖皮質激素抗變態反應治療。