胰島素樣生長因子-1在神經系統變性病中的作用

高 微, 吳 偉, 周凱麗, 張 軒, 鄭 培綜述, 薛 蓉審校

胰島素樣生長因子-1(Insulin-ike growth factor 1，IGF-1)是一個7.5 kDa的肽類激素，它主要在肝臟產生，受垂體分泌的生長激素調節。IGF-1在神經的形成和發育過程中起到重要作用。大部分腦內IGF-1被認為是在低密度脂蛋白受體相關蛋白1(LRP1)和低密度脂蛋白受體相關蛋白2(LRP2)分子的幫助下從血漿中通過血腦屏障轉運而來的[1]。海馬的IGF-1水平與血清中IGF-1水平明顯相關，提高血清中IGF-1，海馬中IGF-1水平也會相應升高[2]。IGF-1主要與IGF-1受體(IGF-1R)結合引起胞內底物的募集及磷酸化，兩者結合后IGF-1R活化，并且通過RASMEKERK通路使級聯系統啟動，同時通過PI3KAKTmTOR信號通路促進細胞生長并且抑制細胞凋亡,從而起到神經保護作用，這種神經保護作用可以出現在多種細胞內[3]。神經系統變性病是一組慢性進行性神經損害的疾病總稱，可能與神經組織在分化、發育、成熟、衰老等過程中出現分子生物學障礙有關，包括阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)、帕金森病(Parkinson disease,PD)、肌萎縮側索硬化(Amyotrophic lateral aclerosis,ALS)、脊肌萎縮癥(Spinal muscular atrophy,SMA)、亨廷頓舞蹈病(Huntington disease,HD)等。本文就IGF-1在不同神經系統變性病中的作用進行綜述。

1 IGF-1與阿爾茨海默病

AD是老年人最常見的中樞神經系統變性疾病之一，以漸進性認知功能障礙和精神行為異常為主要臨床表現，其主要病理特征是：淀粉樣斑塊(amyloidβ，Aβ)沉積、tau蛋白過度磷酸化、神經原纖維纏結、神經炎癥、突觸脫失和神經元損傷等[4]。

1.1 IGF-1在AD中的變化 IGF-1在青年時期處于較高水平，隨著年齡增長緩慢降低，直至死亡，這與認知功能減退相一致[5]。Ostrowski等的Meta分析對多個涉及AD動物模型的研究進行總結，比較其血清、腦、腦脊液的IGF-1水平，結果發現，APPPS1轉基因AD模型小鼠和注射三氯化鋁AD模型小鼠的腦內和腦脊液IGF-1水平較正常對照組降低，而血清IGF-1在轉基因模型小鼠增加，AD模型中腦脊液與血清中IGF-1比例較正常對照組降低，這可能提示轉基因模型小鼠的血清中IGF-1轉運至腦脊液的過程受阻[6]。

1.2 IGF-1對AD保護作用機制 研究表明，敲除星型膠質細胞表面的IGF-1R后，IGF-1信號轉導減少，星型膠質細胞表現為線粒體結構和功能改變，活性氧產物增多，Aβ吸收減少，小鼠表現為學習記憶能力受損[7]。在體動物實驗也表明，IGF-1在清除和調節腦內β淀粉酶水平方面起到重要作用，給APPPS1的轉基因小鼠側腦室注射IGF-1會導致腦內β淀粉酶通過脈絡叢向血清中運輸，從而減少腦內水平[8]。說明IGF-1可以通過減少Aβ沉積改善認知功能。Poirier等證明，減少APPPS1的轉基因AD模型小鼠的IGF-1表達后，小鼠腦內β淀粉酶沉積明顯多于普通AD小鼠，并且小膠質細胞增生也明顯增多[9]。David等對雄性小鼠連續14 d腦室內注射Aβ25-35(300 pmol/d)后，小鼠海馬Aβ25-35及細胞死亡增加，生長抑素(分布于海馬、與學習記憶相關的神經肽)及生長抑素受體2水平明顯減少，然而皮下注射IGF-1(50 μg/kg/d)后海馬Aβ25-35及細胞死亡減少，并且對生長抑素的抑制作用減少，蛋白激酶A(PKA)活動、AKT及CREB磷酸化增加[10]，以上結果表明IGF-1可以通過上調PKA及AKT、CREB磷酸化來對抗Aβ引起的生長抑素降低，從而改善認知功能。

1.3 IGF-1治療AD的前景展望 McGinley等將人皮質神經干細胞分離培養，誘導其表達IGF-1，然后將表達IGF-1的皮質神經干細胞轉移到APPPS1雙轉基因AD模型鼠體內，結果表明，表達IGF-1的離體皮質神經干細胞的神經保護作用明顯比未表達IGF-1的神經干細胞強，此外，轉移入AD模型小鼠體內后細胞能存活較長時間，表明這未來可能作為一種治療AD的方法[11]，但這種治療方法尚需進一步探索。

2 IGF-1與帕金森病

PD是一種常見的中老年神經系統變性病，其主要病理特征是黑質多巴胺能神經元進行性退變和路易小體形成，導致紋狀體區多巴胺遞質降低及多巴胺與乙酰膽堿遞質失平衡，臨床表現主要為運動癥狀和非運動癥狀，前者包括靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢反射異常，后者包括嗅覺減退、睡眠障礙、二便異常和抑郁狀態等表現。

2.1 IGF-1在PD中的變化 Bernhard等人對37個PD患者(包括19個早期<3.5 y和18個中期>4 y)和22個正常對照組進行8 y隨訪(每年兩次)，分別測定每個人血清中IGF-1含量，結果表明PD中期患者血清IGF-1水平較正常對照組明顯增加，各組之間每年IGF-1變化無明顯差異，且與患病時間、癥狀輕重無相關性[12]。Dun-Hui等人的Meta分析結果也表明，PD患者的血清IGF-1較正常對照組高[13]，可能由于PD患者神經元損傷反饋性引起IGF-1的保護作用。

2.2 IGF-1對PD的保護作用機制 GSK3β是IGF-1PI3KAKT信號轉導過程的下游底物，在神經變性病中參與神經生長、增殖、分化、凋亡，其在大腦皮質和海馬過表達后導致神經退行性變與空間學習記憶能力受損，抑制其表達后，認知功能可以得到改善[14]，研究表明，GSK3β激活后膠質細胞活化，上調NF-κB途徑，促炎因子(如TNF-α、IL-1β和IL-6)表達增高，抑炎因子(如IL-10)表達降低，從而導致促炎因子與抑炎因子失衡，加重PD病理形成[15]，而腦內IGF-1是GSK3β的主要抑制劑，可以改善PD進展及認知功能損害。PD患者α突觸核蛋白過度表達，并且在神經元中積累，導致多巴胺合成降低，加重線粒體功能障礙，IGF-1對多巴胺能神經元有促進作用，增加多巴胺的生物合成[16]，而且IGF-1能通過上調血紅素氧化酶1(heme oxygenase-1，HO-1)的表達來增加細胞抗氧化防御能力，這能有效防止多巴胺神經元缺失[17]，對PD具有保護作用。

2.3 IGF-1治療PD的前景展望 Ebert等對40只大鼠局部注射6-羥基多巴胺(6-OHDA)來耗盡黑質紋狀體多巴胺從而模擬PD模型，然后將釋放膠質細胞源性神經營養因子(Glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)或IGF-1的人神經祖細胞轉移到PD大鼠紋狀體中，結果只有轉移IGF-1的大鼠表現為多巴胺神經元增殖增多[18]，由此表明IGF-1具有促進多巴胺能神經元存活和增殖的能力。這提示IGF-1具有治療PD的可能，但仍需要更多的研究支持。

3 IGF-1與肌萎縮側索硬化

ALS是一種上下運動神經元均受累的慢性神經系統變性疾病，其主要表現為肌無力和萎縮、延髓麻痹及錐體束征，通常感覺和括約肌不受累。ALS的發病機制目前存在多種假說，包括氧化應激、遺傳機制、興奮性毒性、神經營養因子障礙、RNA代謝異常、軸突運輸異常、自噬功能異常等[19]。

3.1 IGF-1在ALS中的變化 Shruthi等將患ALS患者的腦脊液鞘內注入小鼠體內，結果發現，與對照組相比，實驗組IGF-1的表達量稍降低[20]。Bilic等分別測定35個運動神經元患者(其中包括24個ALS患者和11個進行性延髓麻痹患者)和40個正常對照組的血清及腦脊液IGF-1水平，結果發現兩組血清IGF-1水平沒有明顯差異，然而運動神經元病患者腦脊液IGF-1水平較正常對照組明顯降低[21]，表明IGFv1在ALS患者腦脊液中含量降低。

3.2 IGF-1對ALS的保護作用機制 研究表明，將嗜神經的腺病毒相關血清9型(AAV9)攜帶編碼雙鏈的人IGF-1基因(scAAV9-hIGFv1)體外作用于反應性DNA結合蛋白-25(TDP-25)穩轉細胞系及經肌肉注射到G93A-SOD1轉基因ALS模型小鼠中，觀察到在體內和體外實驗中，抗凋亡蛋白(Bcl-xl、Bcl2)的表達上調和促凋亡蛋白(Bax、Bak、Cytochrome C)表達下調，線粒體自噬也在scAAV9-hIGF-1處理后被激活；而且在G93A-SOD1轉基因ALS模型小鼠中敲除IGF-1基因，實驗組小鼠線粒體表現為嵴消失、空泡化、胞漿水腫、核染色質疏松，對照組線粒體形態為長橢圓形，未見嵴消失、空泡化等現象[22]，由此表明IGF-1可以保護ALS模型中的線粒體，IGF-1可以通過提高線粒體膜電位，改善線粒體形態，抑制內源性凋亡通路中的促凋亡蛋白，升高抗凋亡蛋白的表達,促進線粒體自噬，從而起到保護線粒體的作用。Vincent等對原始運動神經元進行培養，結果發現，IGF-1阻止谷氨酸誘導的凋亡蛋白酶-3(caspase-3)裂解、DNA分裂和細胞死亡，而且IGF-1能夠激活PI3KAKT和P4442信號轉導通路，這些通路激活后產生小分子抑制劑，對運動神經元產生保護作用，并且能增加皮質脊髓束運動神經元的軸突生長[23]，由此說明，IGF-1可以通過激活PI3KAKT和P4442信號轉導通路促進細胞存活和軸突生長，從而保護運動神經元功能。

3.3 IGF-1治療ALS前景展望 Riley等首次將人類神經干細胞轉移至ALS患者脊髓內，完成一期臨床實驗，結果表明，脊髓內注射神經干細胞對ALS患者是安全可行的方法，這為ALS的臨床治療提供了一個新穎的方法[24]。Sironi等將人類間充質干細胞通過腦室內注射的方法轉移至SOD1G93A轉基因ALS小鼠中，干細胞部分轉移至脊髓內，并且出現從促炎過程(IL-6、IL-1β)到抗炎過程(IL-4、IL-10)的轉變和IGF-1的神經保護作用，這可能與反應性星形膠質細胞中p-AKT途徑激活有關，然而這種治療既沒有阻止肌肉去神經支配，也沒有延遲小鼠疾病進展，表明保護運動神經元胞體不足以延遲ALS進展[25]。所以對于IGF-1治療ALS的前景尚不明確，仍需更多的研究與探索。

4 IGF-1與亨廷頓舞蹈病

HD是一種常染色體顯性遺傳的神經系統退行性疾病，主要表現為舞蹈樣動作和進行性認知功能障礙。HD主要由于4號染色體基因突變所致，其致病相關基因被命名為亨廷素(Tuntingtin，HTT)，在其開放閱讀框的5’端有一個“胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤”(CAG)三核苷酸重復序列，其重復拷貝數n>40即可導致HD發生，主要發病機制包括氧化應激、線粒體功能障礙和新陳代謝缺乏[26]。

4.1 IGF-1在HD中的變化 Hult等表明，轉基因HD小鼠血清IGF-1水平較對照組小鼠明顯升高[27]，Lopes等人的實驗也證實IGF-1對HD小鼠的紋狀體神經元的保護作用，并且對HD小鼠鼻腔內連續注射重組人IGF-1(rhIGF-1)2 w后，HD小鼠的肌肉活動和循環中的代謝異常均得到改善[28]。

4.2 IGF-1對HD的保護作用機制 研究表明，IGF-1激活IGF-1R后，PI3KAKT信號轉導途徑激活，HTT被AKT磷酸化，阻止了HTT誘導的細胞凋亡，抑制細胞核內產生雜質，而且IGF-1能提高電子呼吸鏈功能，降低HD患者淋巴母細胞耗氧量和線粒體膜電位，增加ATPADP比例、磷酸肌酸和細胞色素C水平，降低乳酸丙酮酸比例，從而改善線粒體功能，緩解代謝功能紊亂[29]。

4.3 IGF-1治療HD的前景展望 Ribeiro等的研究表明，IGF-1可以促進紋狀體細胞表達谷氨酸鹽，其可以阻止線粒體產生活性氧和防止線粒體功能障礙，在很大程度上減少由突變HTT誘導的凋亡細胞和衰老細胞[30]。由此表明，IGF-1有希望作為一種治療HD的方法。

5 總 結

IGF-1作為一種神經營養因子，對神經變性病有保護作用，其保護作用機制各不相同，本文對IGF-1在不同神經變性病中的含量變化、作用機制及其治療神經變性病的前景進行綜述。