低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療卒中后失語的研究進(jìn)展

李淑嫻，張志強(qiáng)，張立新

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院康復(fù)中心，遼寧沈陽110004

前言

言語是建立在條件反射基礎(chǔ)上的復(fù)雜高級信號活動，包括文字、視覺信號、書面、表情、手勢等。大腦半球損傷導(dǎo)致已獲得的語言能力喪失或受損，造成語言表達(dá)和理解能力障礙稱為失語［1］，其中因腦卒中導(dǎo)致的失語占大多數(shù)。腦卒中伴有失語患者，因與外界交流困難，更容易導(dǎo)致其出現(xiàn)抑郁、焦慮等情緒障礙，且康復(fù)訓(xùn)練配合度較低，依從性差，恢復(fù)效果往往不理想。如何幫助腦卒中患者恢復(fù)語言能力，提高患者生活質(zhì)量，減少住院日，這將是臨床工作者需要解決的重要問題。

目前尚無治療失語的特效藥，但有一些研究表明多巴胺類（溴隱亭、苯丙胺）、膽堿類（如多奈哌齊）和腦保護(hù)性藥物（如吡拉西坦）有益于語言的恢復(fù)。針對失語，較為傳統(tǒng)及常用的治療手段仍然是語言訓(xùn)練，但由于我國語言治療師缺乏，語言訓(xùn)練時間短，因此語言恢復(fù)效果并不理想。近年來，隨著人們對重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS）的不斷研究，證明其對失語有一定的療效［2-3］。本研究擬對失語的發(fā)生機(jī)制及不同頻率、作用部位、刺激脈沖數(shù)的rTMS對失語的研究進(jìn)展做一綜述，以期為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 失語的主要發(fā)生機(jī)制

目前研究認(rèn)為額下回后部（Broca區(qū)）、顳上回后部（Wernicke區(qū)）、額中回后部（Brodmann 8區(qū)）和角回（Brodmann 39區(qū)）均參與了語言的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。且有研究證實(shí)語言區(qū)通常在一側(cè)大腦發(fā)展起來，對于患有失語的右利手患者，90%病變集中在左側(cè)大腦半球，少數(shù)在右側(cè)大腦半球；而對于患有失語的左利手患者，66%病變也位于左側(cè)大腦半球，因此大多數(shù)患者語言中樞都位于左側(cè)大腦半球［4］，由此可推斷大多數(shù)失語患者卒中部位可能累及到的是左側(cè)大腦半球言語相關(guān)區(qū)域。Saur等［5］收集14例由于左側(cè)大腦中動脈梗塞造成缺血性卒中失語患者，分別在急性期（0～4天）、亞急性期（4天～2周）、慢性期（2周～4、12月）行命名任務(wù)時對其進(jìn)行功能磁共振成像（fMRI）檢測，結(jié)果顯示語言區(qū)的激活分3個階段進(jìn)行：（1）急性期，主要是剩余未損傷語言區(qū)的激活，左側(cè)大腦半球框部及三角部存在激活；（2）亞急性期，雙側(cè)大腦半球均存在激活，尤其是右側(cè)額下回及島頁皮層；（3）慢性期，雙側(cè)大腦半球的激活回歸正常化，在左側(cè)Broca區(qū)、左顳上回、輔助運(yùn)動區(qū)、右側(cè)額下回都能觀察到激活現(xiàn)象。腦卒中后失語的恢復(fù)可能與雙側(cè)大腦半球語言相關(guān)區(qū)域的激活均有關(guān)系。根據(jù)胼胝體交互抑制的理論，尤其在亞急性期，右側(cè)大腦的大量激活，左側(cè)大腦半球?qū)ζ涞囊种谱饔脺p弱，雙側(cè)大腦半球激活不平衡，這不利于語言功能的恢復(fù)。

2 磁療

自古以來，我國就有用磁石治療疾病的記載。根據(jù)磁場大小及方向，磁療一般分為恒定磁、交變磁、脈動磁及脈沖磁場，除恒定磁場外，其他磁場磁感應(yīng)強(qiáng)度隨時間變化，最高可達(dá)數(shù)千Gs。通過調(diào)節(jié)體內(nèi)生物磁場，尤其當(dāng)其作用于人體穴位時，能起到調(diào)節(jié)神經(jīng)經(jīng)絡(luò)平衡的作用；也可以刺激人體感受器，感覺傳入沿神經(jīng)傳導(dǎo)通路直達(dá)腦和脊髓，通過神經(jīng)反射影響整個機(jī)體。當(dāng)磁感應(yīng)強(qiáng)度足夠大時，到達(dá)數(shù)1.5 T時，磁場可穿過顱骨，到達(dá)顱骨下2～3 cm大腦皮質(zhì)（8字形線圈），直接興奮大腦皮層［6］。但由于技術(shù)問題，刺激時間過長，刺激強(qiáng)度過大會引起磁頭過熱，從而影響磁刺激儀的使用及推廣。

3 經(jīng)顱磁刺激

經(jīng)過10多年研究，隨著冷卻技術(shù)及磁刺激線圈耐熱材料研究的突破，1985年，世界上第一臺經(jīng)顱磁刺激儀在謝菲爾德大學(xué)誕生，Barke等利用磁刺激線圈刺激大腦皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)，在受試者對側(cè)的手上記錄清晰的運(yùn)動誘發(fā)電位，標(biāo)志著經(jīng)顱磁刺激儀的誕生。經(jīng)顱磁刺激產(chǎn)生的磁場可以引起內(nèi)生電流，當(dāng)電流足夠大時，使局部神經(jīng)元產(chǎn)生長時程抑制、長時程增強(qiáng)變化，還可以激活神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生［7］。在微觀上，單個脈沖磁刺激作用于神經(jīng)元突觸可以興奮或抑制神經(jīng)元軸突，從而使信號在神經(jīng)胞體進(jìn)行傳遞，影響神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部轉(zhuǎn)錄因子等受體的表達(dá)，引起細(xì)胞興奮性的變化［8］。

隨著對磁刺激儀的不斷改進(jìn)，出現(xiàn)了有規(guī)律、有節(jié)律的rTMS技術(shù)。根據(jù)其刺激頻率引起的效應(yīng)，將小于1 Hz的刺激頻率稱為低頻磁刺激，大于5 Hz的刺激稱為高頻磁刺激［9］。目前研究表明高頻磁刺激可以增強(qiáng)大腦皮質(zhì)興奮性，低頻磁刺激抑制大腦皮層興奮性。根據(jù)這一特性，國內(nèi)外研究者進(jìn)行了對多種疾病行顱磁刺激治療的臨床研究。經(jīng)顱磁刺激最先應(yīng)用于精神科，對于抑郁癥和焦慮癥的療效已經(jīng)得到證實(shí)。在2008年，F(xiàn)DA正式頒布批準(zhǔn)rTMS用于臨床抑郁癥治療。隨著對經(jīng)顱磁刺激的不斷了解和實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)已證實(shí)其可改善慢性腦卒中運(yùn)動功能、帕金森病、藥物成癮等［10-11］。

一些小樣本的研究表明經(jīng)顱磁刺激可能有助于卒中后失語患者語言能力的恢復(fù)。近年來，國內(nèi)外對磁刺激治療失語的研究大多數(shù)為低頻rTMS，也有少部分高頻rTMS治療失語的研究，且大多數(shù)研究表明rTMS有助于語言功能的恢復(fù)。其中，Naeser等［12］最先證明了1 Hz rTMS作用于右側(cè)大腦半球額下回三角區(qū)后方區(qū)域，可以使患者命名能力以及命名準(zhǔn)確性提高。

但是，也有研究報道低頻磁刺激治療失語未見明顯效果。Waldowski等［13］將26例左側(cè)大腦半球缺血性卒中患者分為磁刺激組和假刺激組，磁刺激采用強(qiáng)度90%RMT、1 Hz低頻磁刺激，治療15 d以后，實(shí)驗(yàn)組及對照組命名能力均提高，兩組間無明顯差異，但是在反應(yīng)時間及語言交流能力上，實(shí)驗(yàn)組較對照組能力改善。在臨床中，也可見失語程度較重或者完全性失語患者，經(jīng)磁刺激治療后效果不明顯，這可能與大面積卒中患者腦組織損傷較重有關(guān)，損傷會導(dǎo)致顱內(nèi)大部分與語言相關(guān)區(qū)域神經(jīng)纖維連接的切斷，使得治療效果不佳。

3.1 低頻rTMS結(jié)合語言訓(xùn)練

目前國內(nèi)外有多篇研究報道低頻rTMS結(jié)合語言訓(xùn)練可以更好地提高語言功能。Wang等［14］將左側(cè)大腦半球缺血性卒中患者分為3組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，刺激部位均為右側(cè)Broca對應(yīng)區(qū)，強(qiáng)度為90%RMT，采用1 Hz低頻磁刺激，治療10 d后證實(shí)低頻磁刺激可以提高患者命名及語言交流能力，rTMS同時進(jìn)行言語訓(xùn)練的治療效果（命名、語言交流）均優(yōu)于rTMS后進(jìn)行語言訓(xùn)練組及rTMS假刺激后進(jìn)行語言訓(xùn)練組，且隨訪3個月后，實(shí)驗(yàn)組的療效仍明顯高于其他兩組。Yoon等［15］對比語言治療組（對照組）和語言治療同時進(jìn)行健側(cè)低頻rTMS（實(shí)驗(yàn)組），經(jīng)過4周治療后，實(shí)驗(yàn)組西方失語成套測驗(yàn)（韓文版）評分高于對照組。對此，需要考慮的是，磁刺激同時進(jìn)行語言訓(xùn)練有一定局限性，如發(fā)音訓(xùn)練、呼吸訓(xùn)練等語言訓(xùn)練可能會導(dǎo)致頭部的移動，從而改變線圈與腦葉相對位置，影響磁刺激治療精確性。

3.2 低頻rTMS與高頻rTMS

王甜甜等［16］將腦卒中后失語患者分為對照組、低頻組和高頻組，對照組只進(jìn)行常規(guī)語言治療，低頻和高頻組在常規(guī)語言治療的基礎(chǔ)上分別聯(lián)合低頻和高頻rTMS治療。經(jīng)過2周治療后，3組視圖命名得分較治療前明顯提高，反應(yīng)時間明顯縮短，但低頻組與高頻組的命名能力無統(tǒng)計學(xué)差異，該研究是小樣本研究，且只比較了命名能力，尚不能說明兩者之間在語言交流、理解、復(fù)述等其他方面是否有差異。但Hu等［17］將1 Hz與10 Hz磁刺激作用于右側(cè)大腦半球Broca區(qū)鏡像區(qū)，結(jié)果表明兩者均可以提高非流利性失語患者語言功能，只是高頻磁刺激只產(chǎn)生長期效應(yīng)，而低頻磁刺激產(chǎn)生即時及長期效應(yīng)，且低頻磁刺激作用優(yōu)于高頻磁刺激。Hara等［18］對8例病程較長的失語患者進(jìn)行fMRI，并將其分為兩組：早期左側(cè)大腦半球語言區(qū)激活明顯的患者對其進(jìn)行右側(cè)額下回1 Hz低頻磁刺激；右側(cè)大腦半球鏡像語言區(qū)激活明顯患者進(jìn)行右側(cè)IFG區(qū)10 Hz高頻磁刺激。治療11 d后，兩組語言能力均有提高，但無明顯差異。結(jié)合近紅外光譜成像顯示低頻組雙側(cè)大腦半球腦血流均有抑制，但左側(cè)語言區(qū)激活仍多于右側(cè)語言區(qū)；高頻組右側(cè)語言區(qū)激活仍多于左側(cè)語言區(qū)。該實(shí)驗(yàn)證實(shí)高頻磁刺激作用于健側(cè)大腦對于失語患者仍有治療效果，考慮到此實(shí)驗(yàn)對象的病程均為1年及以上，Saur等［5］認(rèn)為不同時期雙側(cè)大腦半球語言區(qū)激活部位及程度都不同。因此，對于失語患者的治療是否采用低頻或者高頻，與磁刺激介入時間、患者損傷部位及程度都有關(guān)系，未來磁刺激治療失語有可能會向個體化方向發(fā)展。

3.3 不同刺激位置治療失語

Garcia等［19］在Naeser等［12］的基礎(chǔ)上，對語言區(qū)刺激部位進(jìn)行擴(kuò)展，比較刺激中央前回口周肌肉的代表區(qū)域、三角部眶部、Broca區(qū)、三角部腹后部不同區(qū)域的療效，研究顯示并不是所有的患者最佳刺激部位均在額下回三角區(qū)，提高命名能力的最佳區(qū)域有可能在三角部腹后方。Lu等［20］研究一例左側(cè)大腦半球缺血性卒中患者（實(shí)驗(yàn)組）及一例健康人（對照組）以強(qiáng)度90%RMT，1 Hz低頻磁刺激，先進(jìn)行4周右側(cè)Wernicke區(qū)低頻刺激，4周右側(cè)Broca區(qū)低頻刺激，治療8周后，測試患者西部失語檢查量表、fMRI及PET。該實(shí)驗(yàn)證實(shí)刺激右側(cè)Wernicke區(qū)可以提高聽理解能力，刺激右側(cè)Broca區(qū)可以提高表達(dá)能力，且效果可以持續(xù)6個月。實(shí)驗(yàn)組與對照組比較，兩組fMRI顯示右側(cè)大腦中均存在BA44/45與其他部位腦區(qū)的聯(lián)系，其中有積極聯(lián)系，也有抑制聯(lián)系，但是實(shí)驗(yàn)組右側(cè)BA44/45與額中回、額上回、額下回等區(qū)域聯(lián)系減少。可見針對不同失語類型，應(yīng)當(dāng)采取不同刺激部位，但具體實(shí)驗(yàn)方案仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。要想保證rTMS的刺激部位是目標(biāo)靶點(diǎn)，那么在磁刺激基準(zhǔn)定位上，需要進(jìn)一步探索，雖然目前神經(jīng)導(dǎo)航下定位準(zhǔn)確，但其價格昂貴，尚不能普及，追求性價比高且定位準(zhǔn)確的磁刺激儀是我們奮斗的目標(biāo)。

3.4 不同刺激脈沖數(shù)低頻rTMS治療失語

近年來，國內(nèi)外rTMS治療失語的方案參差不齊，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。其中1 Hz低頻磁刺激作用于健側(cè)大腦治療失語的脈沖數(shù)大致分為3種，即2 400次/d、1 200次/d、600次/d。其中Medina等［21］和Wang等［22］的研究中采取了1 200次脈沖數(shù)。Hara等［18］研究失語的刺激方案中，采用的刺激時間為40 min，2 400次/d。Haghighi等［23］的研究中，對卒中后失語患者進(jìn)行為期10天的1 Hz經(jīng)顱磁刺激治療，脈沖數(shù)為1 200次/天，證實(shí)rTMS可作為失語患者輔助治療手段，患者治療后言語流利性和準(zhǔn)確性提高。我國學(xué)者的研究中則大多采用了600次/d的刺激方案［24］。也有少數(shù)報道中采用1 500次/d低頻rTMS治療卒中后失語［25］。以上研究中雖采取不同脈沖刺激數(shù)但均證實(shí)rTMS治療失語的有效性且并無報道不良事件的發(fā)生。值得思考的是并無實(shí)驗(yàn)研究不同刺激脈沖數(shù)對患者恢復(fù)有無影響，患者治療效果是否隨著治療時間延長而增加。在患者獲得最佳治療效果基礎(chǔ)上，合理的治療時間也有利于節(jié)約醫(yī)療資源，從而使更多的患者獲益。

4 結(jié)論

目前，rTMS作為一種無創(chuàng)、無痛非侵入性治療技術(shù)得到大家廣泛關(guān)注，rTMS對失語治療有非常廣泛的研究前景。其中大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)低頻rTMS作用于健側(cè)大腦治療失語有一定療效，少數(shù)研究也肯定了高頻rTMS治療效果。鑒于這些研究中rTMS治療參數(shù)、刺激介入治療時間、治療時長都不相同，且不同失語類型、不同損傷程度失語的患者未進(jìn)行分類研究。因此，在rTMS治療失語研究方案的各方面還需進(jìn)行大樣本隨機(jī)試驗(yàn)，作進(jìn)一步的探索。在rTMS治療語言具體方案的設(shè)計中，還應(yīng)首先確定定位準(zhǔn)確性，確保rTMS刺激部位是目標(biāo)區(qū)域，才能使接下來的研究更具有說服力。