胃癌圍手術(shù)期腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療的研究進展

林澤晨

近年來，我國胃癌發(fā)病率持續(xù)升高[1]。目前，早期胃癌根治性手術(shù)是主要治療方法。但是術(shù)后往往合并營養(yǎng)不良和免疫功能低下，術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險明顯升高，對后續(xù)放化療造成很大影響。有文獻報道，胃癌患者5年生存率僅為27.4%[2]。腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療可以改善外科手術(shù)患者的營養(yǎng)狀況，加快術(shù)后康復(fù)。本文對胃癌圍手術(shù)期營養(yǎng)支持治療的必要性、腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療的臨床應(yīng)用方法、腸內(nèi)免疫營養(yǎng)等方面的研究進展作一綜述。

1 營養(yǎng)支持治療的發(fā)展

自上世紀(jì)60年代末起，腸外營養(yǎng)、腸內(nèi)營養(yǎng)相繼在臨床上應(yīng)用，臨床營養(yǎng)支持從技術(shù)到理念發(fā)生了重大變化。從普遍認(rèn)為“當(dāng)患者需要營養(yǎng)時，首選腸外營養(yǎng)”到發(fā)現(xiàn)中央腔靜脈置管帶來嚴(yán)重并發(fā)癥且導(dǎo)致預(yù)后不良，進而認(rèn)識到腸道黏膜屏障功能的重要性及腸內(nèi)營養(yǎng)對腸道黏膜的保護作用，然后提出“當(dāng)腸道有功能且能安全使用時，選擇腸內(nèi)營養(yǎng)”的金標(biāo)準(zhǔn)，再到現(xiàn)在綜合評估患者營養(yǎng)需求及病情后“全面營養(yǎng)支持，首選腸內(nèi)營養(yǎng)，必要時腸內(nèi)營養(yǎng)+腸外營養(yǎng)聯(lián)合應(yīng)用”的理念轉(zhuǎn)變中[3]，可以發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)學(xué)是一個與時俱進、與臨床實踐密切結(jié)合的應(yīng)用學(xué)科。

近年來，隨著臨床營養(yǎng)支持的發(fā)展與理念更新，發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)支持具有調(diào)節(jié)免疫、減輕應(yīng)激反應(yīng)、保護胃腸結(jié)構(gòu)及功能、降低炎癥反應(yīng)、改善患者生存等作用。目前，國內(nèi)外指南已不再將營養(yǎng)支持認(rèn)為是單純的輔助手段，而是認(rèn)為其有重要的治療作用，并提出了營養(yǎng)支持治療的概念[4]。

2 胃癌圍手術(shù)期營養(yǎng)支持治療的必要性

胃癌患者多合并營養(yǎng)不良，原因主要有以下4個方面。（1）腫瘤相關(guān)性因素：高代謝的癌細(xì)胞導(dǎo)致機體糖代謝增強，蛋白質(zhì)和脂肪分解加快，使患者有飽腹感而厭食[5]。（2）機械性因素：胃癌腫塊導(dǎo)致幽門梗阻，使患者無法正常進食。（3）治療性因素：放化療毒性反應(yīng)、手術(shù)損傷等導(dǎo)致胃腸黏膜損傷，從而影響患者的消化與吸收功能[6]；加上應(yīng)激反應(yīng)，使患者代謝加快，能量消耗增加。（4）陪護性因素：由于家屬對患者的營養(yǎng)不良不重視、不了解，或?qū)颊咝g(shù)后吻合口漏等并發(fā)癥有恐懼心理，再者是認(rèn)為營養(yǎng)供給會加速腫瘤細(xì)胞增殖，常常不給患者提高足夠的營養(yǎng)供給。

從短期來看，營養(yǎng)不良不僅會降低患者的免疫功能，增加術(shù)后感染性并發(fā)癥發(fā)生率，而且會降低患者后續(xù)放化療的耐受能力及生活質(zhì)量，是預(yù)后的風(fēng)險因素[7-8]。大量研究表明，胃癌圍手術(shù)期進行營養(yǎng)支持治療，有助于減少感染的發(fā)生，調(diào)節(jié)患者免疫功能，加快手術(shù)創(chuàng)口的愈合，縮短住院時間，改善患者預(yù)后[9-10]。若胃癌術(shù)后患者長期處于營養(yǎng)不良狀態(tài)，多數(shù)會發(fā)展為腫瘤惡病質(zhì)綜合征[11]；此時不能通過簡單地增加能量供給進行逆轉(zhuǎn)，會嚴(yán)重影響病情及預(yù)后[12]。雖然傳統(tǒng)上認(rèn)為營養(yǎng)有促進腫瘤細(xì)胞增殖的風(fēng)險，但至今未得到臨床研究證實[13-14]。因此，對胃癌圍手術(shù)期患者開展?fàn)I養(yǎng)支持治療是很有必要的[15]。

3 腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療的臨床應(yīng)用

腸內(nèi)營養(yǎng)與腸外營養(yǎng)都是臨床上常用的營養(yǎng)支持治療方式。在預(yù)防腸黏膜萎縮、保護屏障功能、治療費用等方面，腸內(nèi)營養(yǎng)均優(yōu)于腸外營養(yǎng)。因此，國內(nèi)外指南推薦只要胃腸道功能允許，優(yōu)先選擇腸內(nèi)營養(yǎng)[4，13-14]。

3.1 營養(yǎng)評估 營養(yǎng)評估，即通過體格檢查、實驗室指標(biāo)等方法，對患者營養(yǎng)狀態(tài)進行全面評估。營養(yǎng)評估有助于判斷患者營養(yǎng)狀況，確定營養(yǎng)不良類型和程度，監(jiān)測營養(yǎng)支持治療的療效。歐洲腸內(nèi)腸外營養(yǎng)學(xué)會認(rèn)為，所有患者開展?fàn)I養(yǎng)支持治療前必須進行營養(yǎng)風(fēng)險篩查[16]。目前臨床上對腫瘤患者進行營養(yǎng)不良篩查或評估的量表有很多，但擁有較高的靈敏度和特異度且受到國內(nèi)外指南推薦最多的是患者自評主觀全面評價量表（PG-SGA）、營養(yǎng)不良風(fēng)險篩查（NRS2002）[13]。PG-SGA是針對腫瘤患者專門設(shè)計的營養(yǎng)篩查量表，優(yōu)點是使用簡便，能有效評估腫瘤患者營養(yǎng)狀況；缺點是評價者需要經(jīng)過專門培訓(xùn)，因此在應(yīng)用上受到了限制[17]。NRS20002是目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充分的營養(yǎng)篩查工具[18]，適用于絕大部分住院患者，但非針對腫瘤患者專門設(shè)計，無法回答營養(yǎng)支持治療是否可以與腫瘤治療同步進行的問題。在中國，對于胃癌手術(shù)患者，NRS2002較PG-SGA的使用更簡便；對于70歲以下患者，兩種評價方法的結(jié)果存在一致性；對于70歲以上患者，NRS2002可能更易發(fā)現(xiàn)存在營養(yǎng)不良風(fēng)險的患者[19]。

3.2 術(shù)前腸內(nèi)營養(yǎng) 傳統(tǒng)胃腸道手術(shù)前腸道準(zhǔn)備（禁食、禁飲、反復(fù)灌腸）易造成患者饑餓、焦慮、水電解質(zhì)紊亂等，誘發(fā)強烈的應(yīng)激反應(yīng)，這會加重患者發(fā)生營養(yǎng)不良的風(fēng)險。以加速康復(fù)外科理念為指導(dǎo)，術(shù)前應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)輔助腸道準(zhǔn)備能改善患者營養(yǎng)狀況，促進術(shù)后胃腸道功能的恢復(fù)，且不影響胃腸道清潔[20]。周雪珍[21]在術(shù)前3d用腸內(nèi)營養(yǎng)替代聚乙二醇導(dǎo)瀉，兩者腸道清潔效果相當(dāng)，且患者腸道功能恢復(fù)情況優(yōu)于傳統(tǒng)術(shù)前準(zhǔn)備方法。許彬東等[22]報道術(shù)前腸內(nèi)營養(yǎng)能明顯改善患者圍手術(shù)期的營養(yǎng)狀況，降低其應(yīng)激反應(yīng)，增強免疫功能。國內(nèi)外指南推薦，對于中、重度營養(yǎng)不良的患者，可予術(shù)前腸內(nèi)營養(yǎng) 1～2 周[14，23]。

3.3 術(shù)后腸內(nèi)營養(yǎng) 考慮到食物及消化液可能對手術(shù)吻合口造成刺激、從而增加污染機會，傳統(tǒng)外科觀念認(rèn)為胃腸道手術(shù)患者需要等大腸功能恢復(fù)、肛門排氣后才能進食或腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療。但相關(guān)文獻資料顯示，手術(shù)導(dǎo)致的消化道麻痹多局限于胃和結(jié)腸，雖然術(shù)后胃功能恢復(fù)需要24～48h，大腸功能恢復(fù)需要3～5d，但小腸的蠕動、消化、吸收等功能在術(shù)后短時間內(nèi)即可恢復(fù)正常，為術(shù)后早期腸內(nèi)營養(yǎng)提供了理論依據(jù)[24]。謝榮臻等[25]對術(shù)后6h即開始腸內(nèi)營養(yǎng)支持（33例）與術(shù)后肛門排氣后開始腸內(nèi)營養(yǎng)支持（32例）的胃癌患者術(shù)后情況進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期開始腸內(nèi)營養(yǎng)支持能明顯改善患者營養(yǎng)狀況，提高其免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，縮短住院時間。一篇包含30項隨機對照實驗（3 854例患者）的薈萃分析也得到了類似結(jié)論，指出早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持能明顯減少術(shù)后并發(fā)癥，縮短住院時間[26]。因此，只要患者腸道功能完全或部分正常且不存在遠(yuǎn)端腸管梗阻，術(shù)后早期（＜24h）開展腸內(nèi)營養(yǎng)是有益的。

3.4 腸內(nèi)營養(yǎng)途徑 當(dāng)經(jīng)口進食不能有效補充營養(yǎng)時，管飼腸內(nèi)營養(yǎng)是常用的途徑。腸內(nèi)營養(yǎng)管飼途徑主要有兩類：一是鼻胃管、鼻十二指腸/空腸管等置管，二是胃造口、空腸造口等有創(chuàng)造口。鼻胃管是最常用的腸內(nèi)營養(yǎng)管飼途徑，推薦僅需2～3周腸內(nèi)營養(yǎng)的患者使用，但存在腹瀉、鼻咽黏膜損傷、吸入性肺炎的風(fēng)險。因此，對于昏迷、胃排空障礙、嚴(yán)重食管反流、有誤吸風(fēng)險的患者，應(yīng)放置鼻腸管。當(dāng)鼻胃管、鼻腸管留置4周以上時，需要更換導(dǎo)管。因此，對于需中長期腸內(nèi)營養(yǎng)的患者，應(yīng)評估是否有胃造口、空腸造口的指征。與鼻腸管類似，空腸造口適用于胃腸道功能基本正常但胃排空障礙或誤吸風(fēng)險高的患者，具體方法有手術(shù)、放射引導(dǎo)下介入、經(jīng)皮內(nèi)窺鏡法等。腸內(nèi)營養(yǎng)管飼途徑的選擇原則如下：（1）營養(yǎng)支持治療有效；（2）置管方式相對簡單、方便；（3）并發(fā)癥較少；（4）舒適，有利于長期帶管[27]。

3.5 腸內(nèi)營養(yǎng)制劑 腸內(nèi)營養(yǎng)制劑有兩類，即勻漿膳、商品制劑。勻漿膳由自然食物研磨混合而成，來源豐富，更易被患者接受，但也存在易污染、相對稠厚、不易通過鼻飼管等缺點，因此應(yīng)用范圍受限[28]。商品營養(yǎng)制劑按其功能和成分可分為3大類：整蛋白型、預(yù)消化型、特殊疾病型，其中包括使用高脂低碳水配方的腫瘤專用型。腫瘤細(xì)胞的特征之一是以葡萄糖酵解為主要、唯一的能量獲取方式[29]，但對脂肪的利用率很低。生酮飲食是指高脂肪、低碳水比例的配方飲食。將生酮飲食作為一種代謝療法用于輔助腫瘤治療是近期的研究方向之一。筆者對近年來相關(guān)研究進行評價，發(fā)現(xiàn)部分研究認(rèn)為生酮飲食對腫瘤患者可能有潛在獲益，但也有其他研究給出消極的結(jié)論[30-31]。由于相關(guān)研究設(shè)計存在缺陷，結(jié)果差異不明顯，證據(jù)質(zhì)量較差，因此指南尚未推薦腫瘤患者的腸內(nèi)營養(yǎng)支持采用低糖高脂的營養(yǎng)配比[13-14]。

4 腸內(nèi)免疫營養(yǎng)

近年來，營養(yǎng)支持治療在腫瘤綜合治療中的地位已得到臨床認(rèn)可。隨著臨床研究的開展以及理念的更新，營養(yǎng)支持治療已從單純補充能量向個體化營養(yǎng)治療定位轉(zhuǎn)變。目前研究熱點是腸內(nèi)免疫營養(yǎng)，即通過添加某些具有特殊功能的營養(yǎng)素和調(diào)節(jié)因子，在進行營養(yǎng)支持干預(yù)的基礎(chǔ)上同時對患者免疫功能進行調(diào)節(jié)。

胃癌根治術(shù)后往往合并營養(yǎng)不良、免疫抑制等，原因主要有以下3個方面：（1）營養(yǎng)不良導(dǎo)致免疫功能下降；（2）手術(shù)導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)抑制免疫功能；（3）腫瘤本身造成機體的免疫抑制[29]。在上述3者共同作用下，不僅可能導(dǎo)致感染性并發(fā)癥和器官功能紊亂，也存在體內(nèi)殘留腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視迅速增殖的風(fēng)險，對預(yù)后不利。

腸內(nèi)免疫營養(yǎng)中添加的特殊營養(yǎng)素主要有精氨酸、谷氨酰胺、ω-3脂肪酸等。精氨酸是機體合成NO的唯一底物，NO能刺激T淋巴細(xì)胞增殖，并以T淋巴細(xì)胞為中介發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫功能、增強免疫防御的作用[32]。谷氨酰胺不僅能促進腸黏膜修復(fù)，還能刺激T淋巴細(xì)胞增殖，增強巨噬細(xì)胞的免疫功能[33]。ω-3脂肪酸能競爭性抑制花生四烯酸代謝轉(zhuǎn)變?yōu)檠装Y因子，進而減輕機體的炎癥反應(yīng)，從而保護免疫系統(tǒng)[34]。

現(xiàn)有的隨機對照研究和薈萃分析結(jié)果表明，胃癌圍手術(shù)期開展腸內(nèi)免疫營養(yǎng)，可以降低患者術(shù)后感染性并發(fā)癥發(fā)生率，縮短術(shù)后住院時間，減少住院費用[35-37]。歐洲腸內(nèi)腸外營養(yǎng)學(xué)會、美國腸內(nèi)外營養(yǎng)協(xié)會建議，對術(shù)前存在營養(yǎng)不良（NRS＞3分）的患者，在圍手術(shù)期常規(guī)使用腸內(nèi)免疫營養(yǎng)[13-14]。但目前臨床使用的腸內(nèi)免疫營養(yǎng)制劑多為添加特殊營養(yǎng)素的復(fù)方制劑，具體到個別營養(yǎng)素是否對患者有益尚無定論。

5 小結(jié)

近20年來，臨床營養(yǎng)學(xué)取得了明顯進步，部分腫瘤患者獲益。營養(yǎng)支持目的從最初的單純維持氮平衡向調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和生理功能轉(zhuǎn)變。當(dāng)前，胃癌圍手術(shù)期營養(yǎng)支持計劃在理論及應(yīng)用上取得了一定共識，但仍有很大的研究空間：是否存在對腫瘤患者有特殊獲益的營養(yǎng)物質(zhì)配比？免疫營養(yǎng)能否降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，改善患者預(yù)后？如何個體化開展免疫營養(yǎng)？

未來營養(yǎng)支持治療可能會以營養(yǎng)藥理學(xué)為理論基礎(chǔ)，通過生長因子、免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)等調(diào)節(jié)人體生理代謝過程，從而加強營養(yǎng)支持的作用。通過對營養(yǎng)及代謝調(diào)節(jié)因子的深入研究，營養(yǎng)支持治療將不僅僅是胃癌乃至腫瘤疾病的輔助性治療手段之一，也可能成為主要或次要的治療手段。