IgG4 相關性肺疾病一例及文獻復習

胡晶晶 管彩虹

IgG4 相關性疾病（IgG4-RD）是一種免疫介導的炎性纖維化疾病，病理組織學特點是高密度淋巴細胞浸潤、閉塞性靜脈炎、席紋狀纖維化（sto-riform-type fibrosis）、IgG4（+）漿細胞增多[1-2]。該病臨床譜廣泛，可累及多器官或組織，最常累及肝胰膽器官，肺部受累少見[3-4]。IgG4 相關性肺疾病（IgG4 related lung disease，IgG4-RLD）自Duvic 和Desrame 等[5]在2004 年首先報道后，國外文獻陸續刊登IgG4 相關性肺疾病的個案報道和案例總結[6-8]，對該病的認識也逐漸深入。其胸部影像學表現多樣，初發表現多為局部的硬化性占位性病變，易被誤診為腫瘤[9]。近期杭州市中醫院確診1 例以進展性外周型肺實變型為表現的lgG4 相關性肺疾病，現報道如下并對相關文獻進行復習。

1 臨床資料

患者，男，51 歲，因“活動后氣急4 個月”入院。患者4 個月前出現活動后氣急，伴干咳，痰少難咳出，未重視，2018 年6 月12 日體檢行肺部CT 提示“兩肺支氣管擴張并多發感染可能；兩肺炎癥伴左肺膨脹不全并胸膜增厚粘連可能；左側胸廓塌陷，左肺容積縮小，右肺下葉小肺大泡”，其余檢查均無異常，后患者上述癥狀仍有，為求進一步治療，于2018 年7 月18 日就診于杭州市中醫院呼吸內科。既往有“糜爛性胃炎”病史3 年余，目前未用藥，2016 年檢查發現“少量胸腔積液”，未予治療，后自行吸收，有吸煙史20 余年，每天1～2 包，近2 周未吸煙，否認其他心腦肺肝腎等重大內科疾病史，否認傳染病史。體格檢查：兩肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕啰音，其余無陽性體征。

診治經過：入院后查血常規+CRP：CRP 31.9mg/L，白細胞計數（WBC）3.01×109/L，中性粒細胞（%） 62.2%，淋巴細胞（%） 26.2%，紅細胞計數（RBC）3.98×1012/L，血紅蛋白（Hb）116g/L，血小板計數（PLT）110×109/L。尿常規、甲狀腺類、凝血功能、腫瘤標志物、大便常規+OB、肝腎功能正常；血氣分析：pH 值7.39，二氧化碳分壓52.1mmHg（1mmHg=0.133kPa），氧分壓83.4mmHg，全血二氧化碳總量32mmol/L，實際碳酸氫根 31mmol/L，實際剩余堿5mmol/L；免疫功能：免疫球蛋白G 33.20G/L；ANA+ANCA：陰性。免疫固定電泳：未見明顯單克隆免疫球蛋白；免疫球蛋白G 亞類測定：免疫球蛋白G1 1510mg/dL，免疫球蛋白G2 1080mg/dL，免疫球蛋白G3 130mg/dL，免疫球蛋白G4 3200mg/dL；心電圖：（1）竇性心律；（2）房性自主心搏；心超：左室心肌松弛性減退；腋窩淋巴結超聲：雙側腋窩淋巴結輕度腫大[右側約1.1cm×0.5cm，左側可見數枚，大者約1.2cm×0.6cm，邊界清，形態規則，彩色多普勒血流顯像（CDFI）顯示內部見點狀血流信號]。鎖骨上淋巴結超聲：雙側鎖骨上窩淋巴結輕度腫大（左側大者約1.6cm×0.7cm，右側大者約0.5cm×0.3cm，邊界清，形態規則，CDFI 顯示內部見點狀血流信號）。頸部淋巴結超聲：雙側頸部未見明顯異常腫大淋巴結。肺功能：以限制為主的通氣功能障礙，伴重度彌散功能障礙。胸部增強CT 示：左肺上葉病變，伴縱隔內多發腫大淋巴結，腫瘤？淋巴瘤？粘液腺癌？建議穿刺活檢明確；兩肺散在多發慢性炎癥性病變；兩側胸腔積液。此次CT 較入院前（2018 年6 月12 日）肺部CT 明顯進展。入院后行經皮肺穿刺明確病變性質，左上肺穿刺病理示：呈慢性炎伴增生、部分玻變的纖維化組織，伴小區席紋樣改變，其中見一支氣管伴周圍淋巴組織增多，局灶有淋巴濾泡形成趨勢伴有血管增多，纖維組織中有散在較多CD38 陽性漿細胞，并有聚集成巢趨勢。其余免疫組化：Napsin-A-，Ki-67 少數+，P53 弱+，TTF-1、CK 支氣管結構+，CD163 較多散在組織細胞+。CD79a 較多+，IgG4 較多+（＞100 個/高倍視野），CD3、CD21 示有淋巴濾泡形成，EBV-，黏液卡紅未見病原體，剛果紅及偏振光觀察未見淀粉樣變，診斷為IgG4 相關性肺疾病，并在浙江某醫院行骨髓穿刺術排除多發性骨髓瘤診斷。治療上給予美卓樂片40mg/天口服治療，1 個月后氣急、干咳癥狀緩解，2018 年9 月11 日復查肺部CT：左肺上葉病變，伴縱隔內多發腫大淋巴結，兩側胸腔少量積液，對照前片右側積液有所吸收。

2 討 論

IgG4 相關性疾病（IgG4-RD）又稱為IgG4 相關性硬化性疾病，男女發病比例約為1.98:1，但其整體發病率仍不明[10-11]。2011 年日本的一項調查表明，I型自身免疫性胰腺炎在日本的發病約為1.4/100，000[11]。2003 年Kamisawa 等[12]發現，在自身免疫性胰腺炎患者中，IgG4+漿細胞不僅存在于胰腺，也出現在胰周組織、膽管、膽囊、門脈區、胃腸黏膜、涎腺和淋巴結，因此認為IgG4-RD 是一種全身性疾病，并首次提出IgG4-RD 的概念，隨后關于該病的報道逐漸增多。但具體的發病機制和病因尚不明確。

2007 年中國臺灣一項關于AIP 患者細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-449A）的研究結果提示，IgG4-RD 存在遺傳易感性[13]。于立杰等[14]報道，IgG4-RD 患者攜帶HLA-DRBl*3 頻率較高，可能與疾病易感有關，不同臟器受累患者HLA-DR 和HLA-DQ 的基因亞型表達率不同。此外，固有免疫、適應性免疫等多種機制參與也導致了疾病發生[15]。研究發現，漿母細胞為IgG4-RD 的重要標志，外周血漿母細胞數與血清學陽性的IgG4-RD 患者血清IgG4 水平及循環中Tfh2 細胞數呈正相關[16-17]。濾泡輔助T 細胞和CD4+細胞毒性T 細胞在促進B 細胞向漿細胞轉化、抗體類別轉換及親和力成熟、IgG4 產生增多、生發中心形成等方面起重要作用[18-20]，此外調節性T 細胞和調節性B 細胞也參與疾病過程[21]。天然免疫應答細胞如漿細胞樣樹突狀細胞可能通過α 干擾素介導的途徑促進IgG4 產生等參與發病[22]。

IgG4 相關性肺疾病是IgG4-RD 累及肺部的一種少見病，檢索2008 年10 月—2018 年10 月PUBMED 數據庫，關鍵詞為“IgG4 related lung disease”或“IgG4 related disease and lung”，共檢索到IgG4-RLD 英文文獻54 篇，中文以“IgG4 相關性肺疾病”為關鍵詞檢索，共檢索到中文文獻17 篇，大部分為病例報道。IgG4-RLD 多與其他系統疾病并存，也可單獨出現，臨床表現不典型，主要為咳嗽、勞力性呼吸困難和胸痛等不具特異性的呼吸道癥狀[23]，也有無癥狀的報道。實驗室檢查特點主要為血清IgG4水平升高，肺功能主要表現為彌散功能明顯降低，肺活量及肺總量可正常。結合該患者，臨床主要表現為活動后氣急，伴干咳，慢性起病，進展慢，實驗室檢查可見血清IgG4 水平升高，肺功能表現為通氣功能障礙，伴重度彌散功能障礙，與其他呼吸道疾病鑒別困難，缺乏特異性。

IgG4-RLD 胸部影像學表現復雜多樣，易與常見的肺疾病如肺結核、肺部腫瘤相混淆，特異性不強。既往報道的IgG4-RLD 病例以肺內結節、肺間質炎性改變、縱隔淋巴結腫大及縱隔纖維炎癥為主[8]。Inoue 等[24]將IgG4 相關性肺疾病的影像學表現將其分為實性結節型、肺泡間質型、圓形磨玻璃影型及支氣管血管束型。本例在體檢時發現肺部病變，伴有淋巴結腫大，以進展性外周型肺實變型為表現，未發現其他部位受累依據，缺乏特異性表現。

病理學是IgG4-RLD 診斷的金標準。IgG4-RLD的診斷標準仍未確立，主要參考IgG4-RD 診斷標準：（1）1 個或多個器官出現彌漫性/局限性腫脹或腫塊的臨床表現；（2）血清IgG4≥1350mg/L；（3）組織病理學檢查：①顯著的淋巴漿細胞浸潤和纖維化；②IgG4+漿細胞浸潤：IgG4/IgG+細胞＞40%，且IgG4 漿細胞＞50 個/HP。符合全部3 條者為明確診斷，符合（1）和（3）者為疑似診斷，符合（1）和（2）者為可能診斷[25-26]。該病例中患者符合3 條標準，故診斷明確。

目前，除去少部分較輕的情況可暫不行立即治療或因占位等原因造成的緊急情況需通過外科手段進行干預，IgG4-RD 的主要治療仍依賴于藥物，但尚無統一的治療標準，糖皮質激素被認為是該病初始治療的首選藥物，IgG4-RD 誘導緩解期，潑尼松龍起始劑量為30～40mg/天，持續2～4 周，隨后每2 周減10mg/天，直到20mg/天，短期（如2 周）持續后，每2 周減去5mg/天，最后實現維持劑量為2.5～5mg/天[27]，在病情活動而不能遞減激素或小劑量激素維持病情復發時或者對多器官受累，病情較重的患者可考慮聯合免疫抑制劑或生物制劑，目前激素治療IgG4 相關性疾病的最佳劑量及持續時間尚無統一意見，該病例中患者給予美卓樂片口服治療，病情明顯好轉，療效確切。該病總體預后良好，但也有個例在停止治療后1 年復發，仍需長期隨訪，尤其應注意其他臟器受累表現[28]。

綜上所述，IgG4-RLD 臨床罕見，對該病認識不足，易造成誤診誤治，其確切的發病機制、診斷、鑒別診斷和治療仍需進一步研究和探討，該病的長期預后仍待繼續觀察。