1例肝膽管結石患者取石術后膽道反復感染的藥學監護

沈建飛 張靜 盛一梁 吳嫣 朱星宇

（太倉市中醫醫院 江蘇 太倉 215400）

肝膽管結石為位于左右肝管會合處以上的肝內膽管結石，是膽道外科的常見病，在我國有較高的發病率。慢性膽道感染患者，肝內膽管結石取出后病變肝組織需要同時切除[1]，術后常合并膽道感染等并發癥。

1.病歷資料

患者，女性，77歲，因“發現膽總管結石10余天”收住入院。患者于10余天前因頭昏再發半月余入住某院，住院過程中發現劍突下壓痛，查MRCP提示膽總管結石，建議至上級醫院就診，2016年07月25日來我院門診就診，要求住院進一步治療，門診擬“（1）膽總管結石；（2）高血壓病”入院。既往有高血壓史，服用壓氏達，血壓控制情況不詳，有膽囊切除術及闌尾切除術史。家族史、藥物及其它過敏史無特殊。

入院查體：T：37.3℃，P：60次/分，R：19次/分，Bp：191/83mmHg。神志清，右下腹壓痛，劍突下輕度壓痛，無反跳痛。入院診斷：（1）膽總管結石；（2）肝內膽管結石；（3）腦梗塞后；（4）高血壓病。

2.治療過程與藥學監護

患者入院后完善相關檢查，初始治療方案：予替硝唑200ml ivgtt qd+頭孢他啶2.0g ivgtt bid抗感染治療，氯化鉀緩釋片1.0g po tid及10%氯化鉀20ml稀釋后口服補鉀，硫酸鎂解痙治療。排除禁忌于2016年07月31日在全麻下行膽總管切開取石+“T”管引流術+左肝外葉切除術。術前0.5小時給予頭孢曲松鈉（羅氏芬）1.0g ivgtt qd抗感染。術后予莫西沙星0.4g ivgtt qd抗感染，泮托拉唑抑酸護胃，還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂聯合保肝，維生素K1止血，人血白蛋白等營養支持治療。08月01日，術后體溫波動，T 38.9℃，血象高，加用頭孢唑肟鈉2.0g ivgtt bid抗感染治療。08月03日，近2天體溫仍在38℃左右，增加頭孢唑肟鈉用量至2.0g ivgtt q8h。08月08日，血鉀（08.05）：3.46mmol/L，肝腎功能（08.04）：無異常，患者已進食流質，停用護胃和保肝藥物，加用氯化鉀緩釋片1.0g po tid補鉀。08月15日，患者近日仍有低熱，頭孢唑肟和莫西沙星已聯用2周，效果不佳，換為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉。后患者體溫仍反復波動，痰培養及膽汁培養出肺炎克雷伯氏菌（ESBL+）及屎腸球菌，08月26日，采納呼吸科會診意見升級抗菌藥物成亞胺培/南西司他丁1.0g ivgtt q8h，同時給予左氧氟沙星0.3g ivgtt qd抗感染治療。08月27日采納臨床藥師會診意見，停左氧氟沙星，加用萬古霉素0.5g ivgtt q12h，并監測血藥濃度。08月28日，肝腎功能（08.27）：ALT 100.9U/L，AST 86.8U/L；給予加用還原型谷胱甘肽（阿拓莫蘭）1.8g ivgtt qd保肝。08月29日，復查血鉀：2.91mmol/L，給予加用氯化鉀緩釋片1.0g tid po補鉀治療。09月02日，痰培養、膽汁培養均為屎腸球菌大量，對萬古霉素敏感；萬古霉素濃度（08.29）：7.8mg/L。根據萬古霉素血藥濃度臨床藥師建議調整劑量為0.75g ivgtt q12h，采納建議。09月07日，患者反復口腔涂片找到霉菌；痰培養：白假絲酵母菌+；患者近日體溫又有上升跡象，考慮患者長期使用抗菌藥物，采取臨床藥師建議預防性使用抗真菌藥氟康唑片（大扶康）50mg qd po兩周。09月11日，患者目前體溫稍有波動，亞胺培南西司他丁使用時間較長，臨床藥師會診后建議降階梯為膽汁濃度較高的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（舒普深）1.5g ivgtt q12h，采納建議。09月13日，患者現反復發熱，今日最高38.8℃，膽汁培養（09.09）：兩種菌生長，屎腸球菌中量和肺炎克雷伯氏菌中量；肝腎功能（09.13）：ALT 79.0U/L，AST 103.6U/L；頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉加量至3.0g ivgtt q8h加強抗感染，加用雙環醇25mg tid po保肝治療。09月17日，患者近日體溫平穩，血鉀（09.17）：2.85mmol/L；臨床藥師建議調整頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的劑量，警惕對中性粒細胞的影響。未采納建議，注意復查。加用氯化鉀緩釋片1.0g ivgtt tid補鉀治療。09月29日，患者體溫平穩，予停用萬古霉素、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、雙環醇，觀察患者情況。09月30日，患者無特殊不適主訴，好轉出院。出院診斷為：（1）膽總管結石伴擴張；（2）左肝內膽管結石；（3）高血壓病；（4）腦梗塞后。

3.分析與討論

3.1 抗感染治療

3.1.1 膽道手術部位感染的抗生素用藥 術前給予患者頭孢他啶+替硝唑抗感染治療5天，術前預防切口感染換用頭孢曲松鈉欠合理，建議繼續使用頭孢他啶+替硝唑作為圍手術期抗感染用藥。僅使用頭孢曲松鈉不能覆蓋主要病原菌。頭孢曲松鈉使用一劑即換為莫西沙星注射液抗感染治療不合理[2]。

3.1.2 膽道感染的主要病原菌及抗菌藥物的選擇 當膽道抵抗反流的機制減弱或者有異物或者阻塞時，膽汁從無菌狀態變為帶菌狀態，更易引起感染。一般病情復雜時，混合感染的可能性就越大[3-4]。藥物濃度高的抗生素是首選。急性膽道感染推薦選擇三代頭孢或者廣譜青霉素，同時加用β-內酰胺酶抑制劑或者其他抗生素[5]。

頭孢唑肟鈉對腸桿菌科細菌有強大的抗菌作用。選用頭孢唑肟鈉2.0g ivgtt bid，選藥合理，聯用莫西沙星，屬合理聯合用藥。用藥后體溫反復，根據膽汁培養，考慮存在腸球菌感染。停用左氧氟沙星，加用萬古霉素和亞胺培南西司他丁抗感染。加用大扶康50mg qd po后患者情況好轉，建議亞胺培南/西司他丁降階梯成膽汁濃度較高的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（舒普深）3.0g ivgtt q8h。

3.1.3 萬古霉素抗感染與劑量調整 患者因長期大量使用頭孢唑肟、莫西沙星、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，考慮革蘭氏陽性球菌感染或混合菌感染可能，腸球菌致病可能性大，給予萬古霉素0.5g ivgtt q12h抗感染，后膽汁反復培養出屎場球菌對萬古霉素均敏感證明推測的合理。萬古霉素對嚴重感染者，目標谷濃度建議維持在10～20mg/L。根據萬古霉素谷濃度（7.8mg/L）和患者的肌酐清除率（CCr）（64.0ml/min），調整萬古霉素為0.75g ivgtt q12h，再次測定谷濃度為19.8mg/L，維持劑量，注意腎功能監測[6]。

3.2 保肝治療

術中診斷左肝內膽管結石，予左肝外葉切除，肝部分切除的患者術后常出現肝功能障礙，表現為ALT和（或）AST一過性升高。異甘草酸鎂具有抗肝臟毒性和穩定細胞膜、抗炎、抗氧化及改善肝功能的作用。近期研究還提示其對肝細胞具有增殖作用[7]。還原性谷胱甘肽（GSH）可以促進肝細胞的再生和修復，同時減輕肝細胞的炎癥和壞死，對保護肝臟具有重要的意義[8]。術后復查肝功能，出現了肝功能損傷，證明保肝治療的合理性。

3.3 糾正低鉀血癥

患者不能正常飲食，需靜脈補充鉀鹽。補鉀濃度應＜0.3%，最高限度為60mmol/L，速度應≤20mmol/h。在糾正低鉀血癥時，注意患者的血鉀、尿量、心電圖及神經肌肉表現。補鉀總量視病情而定。補鉀需注意：見尿補鉀。去除鉀缺失的原因，本患者丟鉀是因為不能正常進食，偶有嘔吐情況，應積極對癥處理，加用抑酸護胃及止吐藥物[9]。

3.4 營養支持治療

本患者行膽總管切開取石+“T”管引流術+左肝外葉切除術術后，根據NRS2002營養風險篩查總分為3分，有營養不良風險，建議予營養支持。手術應激又加重營養消耗，術后積極給予卡文針+10%葡萄糖酸鈣+水溶性維生素+脂溶性維生素+丙氨酰谷氨酰胺進行腸外營養治療，合理。臨床藥師建議及早停用腸外營養，術后24小時給予腸內營養支持治療，醫師未采用建議，給予4天腸外營養后開放飲食。腹外手術術后4至8 小時小腸吸收與蠕動功能已經恢復。有研究認為開始早期腸內營養（EEN）支持的時間越早肛門排氣的時間越早，可以加快恢復患者的胃腸功能[10]。同時給予人血白蛋白10g ivgtt qd補充白蛋白。建議術中合理的控制失血和輸液量，術后供應充足能量。

3.5 不良反應的監護

患者為高齡女性，不良反應發生率較高，在藥學監護過程中應該密切關注。在用藥前醫師、臨床藥師需詳細詢問既往病史、過敏史，有藥物或食物過敏史者應慎用。在使用莫西沙星注射液過程中，注意神經系統副作用。患者高齡且有低鉀血癥等危險因素在使用莫西沙星過程中注意監測心電圖、電解質水平和腎功能。考慮為哌拉西林鈉他唑巴坦引起肝損傷，建議加用保肝藥物，同時做好肝功能監測。亞胺培南西司他丁最常見不良反應為神經系統損害、胃腸道系統損害、全身性損害（過敏反應、藥物熱、藥疹等）。在萬古霉素的使用期間做好藥物濃度監測，根據CCr和藥物濃度調整劑量和輸液速度。考慮到頭孢哌酮舒巴坦引起的不良發應，復查血常規，必要時停用。臨床藥師考慮長期用廣譜抗生素且反復培養出霉菌，建議加用氟康唑片50mg qd po預防真菌感染兩周，醫師采納意見后低熱情況好轉[6,11-12]。

臨床藥師在對該患者藥學監護過程中，結合該患者為老年患者存在肝功能異常，及時提示臨床應特別注意藥物對肝腎功能的影響，根據CCr和血藥濃度調整藥物劑量，從而提高療效和降低腎毒性。并協同醫生制訂個體化方案，提出的意見和建議得到了積極采納，用藥有效性和安全性得到了明顯提高，體現了臨床藥師在合理臨床用藥中的作用。