自噬與胰島素抵抗的相關性探討

馬文文 劉康

（江蘇省南京市中國藥科大學中藥學院中藥藥理實驗室 江蘇 南京 211198）

隨著生活水平的提高，近幾年2型糖尿病患病人數逐年攀升，肥胖是造成2型糖尿病的一個主要風險因素，而肥胖患者發展成糖尿病主要是由于機體對胰島素的敏感性降低，產生了胰島素抵抗。胰島素抵抗也與其它諸如血脂異常、高血壓、心血管等代謝紊亂疾病密切相關。越來越多的研究表明自噬在維持β細胞功能以及胰島素敏感性和胰島素靶向組織中起到重要作用[1]。但自噬活性在胰島素抵抗及高胰島素血癥中的作用和機制仍不甚明確，本文就自噬與胰島素抵抗的相關性研究進展進行探討。

1.胰島素抵抗和自噬

1.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗是2型糖尿病的主要特征，它是指胰島素作用的靶向組織（主要是肝臟、骨骼肌、脂肪）對胰島素的敏感性降低，即正常劑量的胰島素產生的生物學效應低于正常狀態，致使胰島素介導的葡萄糖利用率下降[2]。

1.2 自噬

自噬是細胞內的一種“自食”現象，通過膜包裹部分胞質和細胞內需降解的細胞器、蛋白質等形成自噬體，最后與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內容物，來維持細胞穩態和細胞器的更新及循環利用。研究表明自噬異常會引起機體代謝紊亂，造成胰島素抵抗、糖尿病、肥胖、動脈粥樣硬化和骨質疏松等[3]。自噬發生異?？赡苁翘悄虿⌒纬傻牟±頇C制之一。

2.胰島素抵抗與自噬的關系研究

2.1 自噬-內質網應激氧化應激途徑

自噬是內質網應激與胰島素抵抗之間的一個潛在連接點，在肥胖和糖尿病模型中已發現內質網應激水平上調，導致炎癥反應和胰島素抵抗的發生。當未折疊或錯誤折疊蛋白數量超過了蛋白酶體降解系統的調節能力，自噬就會被觸發清除這些蛋白，未折疊蛋白反應與自噬共同構成了一個重要的調節途徑保護細胞存活[4]。同樣，氧化應激在胰島素抵抗發病中也占據重要作用，當發生氧化應激時，自噬上調能及時清除受損蛋白質和細胞器維持細胞代謝平衡[5]。Liu等人研究發現補充脂聯素可緩解Ad-KO小鼠高脂飲食誘導的氧化應激，而野生小鼠肌肉中自噬相關蛋白LC3-Ⅱ的表達升高及P62的表達降低表明高脂飲食可誘導自噬的發生，提示脂聯素誘導骨骼肌發生自噬及抗氧化的能力預防了高脂飲食誘導的小鼠骨骼肌胰島素抵抗。LI等人發現2型糖尿病人相比糖耐量正常的人脂肪組織中自噬相關蛋白基因表達水平均明顯上調，離體脂肪組織加入自噬抑制劑后也觀察到自噬流的上升，衣霉素誘導脂肪細胞產生內質網應激能部分通過IRE1-JNK途徑的上調激活自噬反應，降低胰島素敏感性。進一步闡明了在2型糖尿病脂肪組織和脂肪細胞中，自噬，內質網應激，胰島素信號三者之間存在交互作用[6]。

2.2 自噬-炎癥途徑

促炎癥信號途徑能抑制胰島素信號，慢性炎癥是肥胖的顯著特征，是造成胰島素抵抗的主要原因之一，而自噬對炎癥反應能起到調節作用，在固有免疫和適應性免疫中產生積極作用，維持機體炎癥反應的平衡[7]。Lim等發現整體自噬缺陷Atg+/-_ob/ob小鼠相比Atg+/+_ob/ob小鼠，出現嚴重的糖耐受性，胰島素信號通路被破壞，產生嚴重的胰島素抵抗。同時檢測炎癥相關信號發現，脂肪相關的代表性炎癥因子也明顯升高，提示在自噬缺陷的條件下應答代謝應激，炎癥反應增強，造成了胰島素抵抗和糖尿病的形成[8]。Kang等發現急性和慢性炎性刺激巨噬細胞致使其自噬下調，自噬阻斷使巨噬細胞內活性氧顯著蓄積。巨噬細胞Atg7敲除小鼠在高脂喂養條件下，激活了促炎M1細胞因子和活性氧的產生，導致Atg7-KO小鼠胰島素抵抗，提示巨噬細胞中的自噬通過調節巨噬細胞的極化和活性氧的產生在維持胰島素的敏感性和葡萄糖穩態發揮著重要作用[9]。

2.3 線粒體自噬途徑

線粒體是細胞呼吸，葡萄糖代謝和活性氧產生的重要場所，線粒體功能受損就會導致活性氧的蓄積，降低機體對葡萄糖的耐受性和胰島素敏感性。線粒體自噬通過自噬體可以選擇性的吞噬掉受損或過剩的線粒體，調控線粒體質和量的平衡[10]。據報道高脂喂養小鼠體內出現胰島β細胞線粒體自噬缺陷，高糖和糖脂毒性能夠破壞線粒體自噬，高糖刺激時，活性氧水平上升引起線粒體自噬超負荷從而造成受損線粒體的大量蓄積。Yang等人研究發現在LPS刺激的巨噬細胞模型中，PA刺激可使與線粒體降解相關的重要蛋白功能異常，致使線粒體自噬缺陷，受損線粒體活性氧蓄積引起了NLRP3依賴的炎癥反應，從而引起胰島素抵抗，在其它細胞株和動物模型中也發現了一致的結論，揭示了線粒體自噬缺陷導致炎癥反應的發生和后期2型糖尿病的形成?？傊€粒體自噬各方面的缺陷能打破β細胞等的正常功能，增大了糖尿病的風險。

綜上所述，自噬作為細胞的一種防御機制，與胰島素抵抗之間的關系十分密切，明確胰島素抵抗與自噬的信號轉導通路之間的聯系可能為2型糖尿病的治療及預防提供新的方向和研究思路。