布魯氏菌病復發1例報告并文獻復習

黃寧 朱蕾 張建勇（通訊作者）

（1遵義醫學院研究生 貴州 遵義 563000）

（2遵義醫學院呼吸二科 貴州 遵義 563000）

布魯氏菌病（brucellosis），簡稱“布病”，是由布魯氏菌引起的、以人和動物為主要傳染源的細菌性傳染病，全球每年約有50萬新發病例，近年發病率呈攀升趨勢。我國布病流行分布以東北、華北地區較多[1]。布魯氏菌可通過多種傳播途徑侵入人體，引起一系列變態反應和免疫反應。人布病表現以高熱、乏力、多汗、肌肉酸痛、關節炎癥及肝脾、淋巴結腫大等最為常見[2]，如病情遷延可導致敗血癥，嚴重者可累及多個系統器官功能受損，臨床表現復雜多樣且不典型，極易誤診，且抗生素治療后容易復發。故現將復發布病1例報道如下并做文獻復習，以提高廣大臨床醫生對該病的認識。

1.臨床資料

患者，43歲，女性，因“咳嗽、發熱10余天”于2018年3月入院。受涼后出現咳嗽、咳痰，以干咳為主，痰量少，伴間斷性發熱，以下午及夜間低熱為主，最高體溫39.7℃，伴畏寒、多汗、乏力，咳嗽劇烈時伴頭昏、頭痛，無關節痛、肌肉痛。10個月前曾診斷為“羊布魯氏菌病”合并“亞急性甲狀腺炎”，治療好轉出院，一直服用糖皮質激素治療?；颊呔幼∮诓疾×餍袇^域，有家畜及山羊長期接觸史。入院查體：生命體征平穩，神清，全身皮膚黏膜無皮疹，左側頸部及雙側腹股溝區可觸及數枚花生粒大小淋巴結，質稍韌，無觸痛及潰破。咽部稍充血，甲狀腺II度腫大，質軟，輕觸痛，活動度可。心、肺、腹部、四肢及神經系統查體均無異常。輔助檢查：胸部CT：右肺中葉少許肺炎及纖維化病灶，左下葉少量肺炎，雙側少量胸腔積液。心臟彩超：左房飽滿、心包少量積液及三尖瓣輕度反流。心電圖正常。淺表淋巴結超聲顯示左側頸部IV區淋巴結腫大、雙側腹股溝探及淋巴結及甲狀腺左葉混合回聲結節。甲狀腺攝碘率檢查提示攝碘功能明顯減低。腹部超聲未見明顯異常。外周血：T-SPOT.TB試驗陰性，C-反應蛋白69.60mg/L，血沉62mm/h，LDH 311U/L，TG 422.0ng/ml，血鉀3.29mmol/L，血培養為馬耳他布魯氏菌生長。血常規、肝腎功、凝血功能、二便常規、PCT、心肌酶、乙肝五項、抗環瓜氨酸抗體、類風濕因子、抗核抗體+抗核抗體譜均未見明顯異常。診斷：①馬耳他布魯氏菌病（又稱羊布魯氏菌?。?；②雙側細菌性肺炎并類肺炎性胸腔積液；③亞急性甲狀腺炎；④低鉀血癥。

該患以“發熱原因”收入呼吸科，予頭孢孟多酯抗感染、止咳化痰等對癥處理，后因血培養檢出馬耳他布魯氏菌而轉感染科治療?；颊?0個月前曾因“咳嗽、發熱、乏力”就診于我院，血細菌培養提示羊布魯氏菌生長。首次診斷為“①羊布魯氏菌??；②亞急性甲狀腺炎”，予多西環素片+利福平膠囊+左氧氟沙星、及潑尼松片治療1周后癥狀明顯好轉，予出院繼續口服多西環素片+利福平膠囊8周。本次入院考慮為布病復發，繼續采用三聯抗生素（多西環素片100mg，bid 口服；利福平膠囊900mg，qd口服；左氧氟沙星0.3g靜滴bid）抗感染治療；針對亞甲炎繼續予強的松10mg，tid口服。1周后患者癥狀好轉，復查血沉、C-反應蛋白無明顯異常予出院，院外繼續口服多西環素片、利福平膠囊6周。近期電話隨訪患者病情好轉，無特殊不適，未到醫院復查。

2.文獻復習

以“布魯氏菌、布魯氏菌病、布病、復發”為檢索詞檢索中國知網、萬方及維普數據庫，從2000至今的相關文獻83篇，其中大部分為流行病學分析及Meta分析。以“Brucella、Brucellosis、relapse、recurrence”為檢索詞檢索PubMed數據庫，共檢索到168篇國外文獻，其中大部分為綜述，復發病例相關文獻23篇，近5年的共11篇。文獻表明，布病流行范圍甚廣，傳播途徑多樣，傳染源眾多，臨床表現復雜且不典型，極易誤診。作為一種胞內寄生菌，感染人體后難以徹底治愈，容易導致疾病遷延不愈或復發，對患者造成巨大的軀體痛苦和經濟負擔。

早在1886年，英國軍醫Bruce在馬爾他島從死于“馬爾他熱”的士兵脾臟中首次分離出“布魯氏菌”[3]，是一組微小的兼性胞內寄生的革蘭氏陰性球桿菌。傳統分類方法將其分為羊、豬、牛、犬、沙林鼠和綿羊附睪6個生物種共19型，致病力因其生物種、型和菌株的不同而各異[4]，其中羊種菌B.melitensis對人致病力最強，其次為豬種菌、牛種菌，其余幾種對人體致病力弱[5]。布魯氏菌與其他的細菌性病原體相比，缺乏經典毒力因子（如菌毛、鞭毛、外毒素、溶細胞素、毒性質粒等），并且在宿主體內寄生以及在巨噬細胞內復制，相關機制尚不明確。布魯氏菌侵入人體后，可隨淋巴液到達淋巴結，在人體免疫力較強或病原菌致病力低下時，被巨噬細胞吞噬殺滅，反之則在宿主細胞內持續生長繁殖，形成局部原發病灶，相當于潛伏期，也被稱為淋巴源性遷徙階段，持續時間大多為1～3周，少數可長達數月甚至超過1年。最終巨噬細胞因病原菌的大量繁殖而破裂死亡，菌體重新進入淋巴液和血液循環，形成菌血癥，并再次被血流中的巨噬細胞吞噬，在全身各處的單核-巨噬細胞系統內繁殖，以肝、脾、淋巴結、骨髓等為主，形成新發感染灶，稱為多發性病灶階段。當巨噬細胞不能完全吞噬病灶內所釋放出的病原菌時，布魯氏菌開始在胞外生長，造成敗血癥。含有20多種蛋白抗原和脂多糖的布魯氏菌，釋放的內毒素也會與菌體其它成分共同作用，引起毒血癥。

布病的臨床表現復雜多樣，沒有特異性。80%的患者起病緩慢、癥狀不典型，以類似于重感冒表現為前驅癥狀，出現頑固性咳嗽、咳痰、發熱，伴淋巴結腫大，本例患者與上述表現相符，但該患無肝脾腫大、皮疹、鼻衄及便血等，也尚未發現其他合并癥，原因可能是因為病程短，干預及時且首次治療效果好。布病的典型熱型是波浪熱，多汗是較為突出的癥狀之一，其特點是與患者是否正在發熱無關，出汗嚴重者可致虛脫，此癥狀也見于本例患者。布病嚴重時可同時累及多個系統器官[6]，其導致的關節炎以肩、腰、髖、膝部等大關節多見，呈游走性針刺樣疼痛，易誤診為類風濕性關節炎。泌尿生殖系以睪丸炎、附睪炎引起的睪丸腫痛多見，多為單側發病，少數可合并鞘膜積液、前列腺炎或腎盂腎炎[7]。女性患者出現卵巢炎、輸卵管炎、子宮內膜炎等，可伴乳房脹痛，但人類流產或不孕的病例少見。神經系統癥狀以神經根受累而引起的坐骨神經、肋間神經、三叉神經等疼痛為主[6]。神經性布魯氏菌病（Neurobrucellosis）是致命性布?。?.7～7.0%的流行率）罕見的并發癥[8]，因腦膜、腦脊膜受累而致腦膜腦炎、脊髓炎等，表現為行為異常、嗜睡、劇烈頭痛、發熱、腦膜刺激癥陽性等。此外，本例患者臨床特征及影像學檢查提示雙肺肺炎及胸腔積液，應考慮肺部受累。肺布魯氏菌病也是較為少見的并發癥，一般表現為肺實變、大葉性肺炎、胸腔積液等，而表現為支氣管炎、肺部結節影的更加少見，可行痰和胸腔積液的細菌培養。

布病極易誤診或漏診，本例患者兩次入院均以咳嗽、發熱為主要表現，收入呼吸科按肺炎診治。在流行地區，原因不明的發熱都應該想到布病的可能。細菌學培養是布病診斷的“金標準”，也是本例患者最重要的確診手段之一，但由于該菌生長緩慢、培養周期長、對環境要求高及分離鑒定困難，需謹慎避免假陰性而造成漏診[9]。血清學診斷方法包括：（1）血清凝集試驗（SAT），可直接檢測脂多糖抗原的抗體，但在疾病早期階段及阻斷抗體的存在下，可能出現陰性[10]；（2）酶聯免疫吸附試驗（ELISA），分為間接ELISA（IELISA）和競爭ELISA（CELISA）， CELISA相較于IELISA而言，可避免交叉反應引起的假陽性，此外CELISA還可用于多種屬布魯氏菌檢測，是近年來的研究熱點；（3）補體結合實驗（CFT）和抗人球蛋白試驗（Coomb’s）是目前得到廣泛應用且被公認為血清學中較為準確的方法[11]。近來有報道稱，PCR技術如巢式PCR可能比血清學檢測更具特異性和敏感性，可能成為診斷布病早期感染和早期發現復發及慢性化的有力工具[10]。

布病治療以抗生素為主，同時還包括疫苗接種。WHO推薦首選一線方案為多西環素200mg/d+利福平600～900mg/d的二聯療法，療程6周。但有研究表明，與二聯方案相比，三聯療法在緩解癥狀方面具有更快的作用和更高的療效[12]。治療布病常用的抗生素有利福平、多西環素、鏈霉素、四環素、強力霉素、氯霉素、氨基糖苷類和喹諾酮類等。2018年Fanjie Meng等人對來自14個具有廣泛特征的RCTs的1383例布病患者進行Meta分析，結果顯示，使用鏈霉素聯合強力霉素或多西環素治療布病，可能是較利福平有更高治愈率和更低復發率的優選治療方案[13]。2017年Mohammad等人研究報道，與多西環素+鏈霉素（DS）的兩藥方案相比，多西環素+鏈霉素+羥氯喹（DSH）三藥聯合應用，可加快臨床癥狀和體征的改善，而治療失敗和復發病例均有所減少。但其確切機制尚不明確，認為可能是細胞內酸性環境利于布魯氏菌初始增殖、存活及毒力增強，而堿化細胞內環境不利于病原體生存，達到提高治療效果的目的。同時，鏈霉素在堿性環境中可與強力霉素起到更強的協同作用，羥氯喹還可加強多西環素的效果[14]。新疆地區590例布病患者的一項研究顯示，WHO推薦的二聯方案適用于無并發癥的急性期布病患者，但在合并有骨關節炎等并發癥時，多西環素+利福平+左氧氟沙星治療后顯示復發率非常低。推薦對于有并發癥或慢性感染的患者，除一線藥物外，還應加用喹諾酮類或頭孢菌素治療至少12周[12]。

據統計，布病復發率大約為6～10%。目前根據患布病后保護性抗體消失的時間來區分復發和新發患者,以首次患病治愈后一年之內發病者為復發,一年以上再次發病者為新發患者[15]。本例患者考慮為復發，初診時采用的三聯抗生素治療方案效果好，本次復發入院繼續予上述治療方案。值得注意的是，該患仍長期居住于布病流行區，有持續的家畜及山羊接觸史，生活環境并沒有得到改善，增加了復發的風險，再次入院應考慮改用其他三聯抗生素方案，并適當延長抗生素療程，以避免耐藥和再次復發。

布魯氏菌屬于胞內寄生菌，感染后難以被徹底清除，而在流行地區增加動物疫苗接種率可以從源頭控制布病的流行。目前布病的疫苗大體分為兩種，分別用于動物和人體。人用活疫苗主要有104M和19-BA等，由于副作用多、保護力及安全性的原因而尚未廣泛使用，基因工程疫苗有望取代弱毒苗[16]。

鑒于布病臨床表現不典型而極易誤診，臨床醫生對于以不明原因的發熱及多系統損害為主要表現的患者，尤其是來自疫區者，要高度警惕布病可能；對已經確診布病的患者，要選用恰當的治療方案和療程，遠離牛羊豬等家畜，以避免復發。