原發(fā)性膽汁性膽管炎治療進(jìn)展*

崔娜娜 馬 雄 王綺夏

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科，上海市消化疾病研究所 (上海， 200001)

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是成人中最常見的一類膽汁淤積性肝病，以往稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化，后因發(fā)現(xiàn)并非所有患者都進(jìn)展為肝硬化而更名[1]。本病多以女性易患 (超過 90%),中位發(fā)病年齡為50歲。臨床表現(xiàn)為黃疸和瘙癢，大多數(shù)病例可通過升高的堿性磷酸酶 (ALP)和血清抗線粒體抗體陽性診斷，而抗線粒體 2型抗體陽性更有診斷價值。

目前指南推薦所有PBC患者每日口服熊去氧膽酸(UDCA)13～15 mg/kg[2]，若出現(xiàn)耐受性問題，可每日一劑或分劑服用。UDCA可以改善PBC患者血清生化學(xué)指標(biāo)，減緩疾病進(jìn)程，提高患者的遠(yuǎn)期生存率[3]。然而，約40%的患者對UDCA治療無應(yīng)答，這無疑增加了病情進(jìn)展的風(fēng)險。因此，需要探索新的治療方法，從而使UDCA無應(yīng)答者從二線治療中獲益[4]。現(xiàn)將PBC患者治療藥物和新進(jìn)展進(jìn)行分別闡述。

1 Nor-UDCA

Nor-UDCA是UDCA的一種非酰胺化、側(cè)鏈縮短的C23衍生物，由于其抗酰胺化，具有增強(qiáng)膽管細(xì)胞分泌碳酸氫鹽，抑制膽汁分流等作用，是一種有效的利膽化合物[5]。Nor-UDCA的肝臟富集可減輕膽汁淤積、脂肪變性、肝臟炎癥和纖維化，抑制肝細(xì)胞增殖，促進(jìn)自噬[6]。值得注意的是，其誘導(dǎo)的膽汁碳酸氫鹽富集的能力比母體化合物UDCA更強(qiáng)。此外有研究提示Nor-UDCA具有免疫相關(guān)作用，可影響抗原遞呈和抑制T淋巴細(xì)胞增殖[7]。由于其新穎的作用機(jī)制和大量的臨床前模型實(shí)驗(yàn)證據(jù)，有望將Nor-UDCA作為PBC患者新的有效治療藥物[5, 7]。

牛磺酸UDCA(TUDCA)是UDCA牛磺酸的共軛形式，親水性增強(qiáng)，是UDCA的主要代謝產(chǎn)物[8]。通過服用TUDCA，有利于向親水性更強(qiáng)的膽汁酸池轉(zhuǎn)變，可更有效地提取牛磺酸結(jié)合的膽汁酸[9]。在一項(xiàng)PBC多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，研究者分別用TUDCA和UDCA進(jìn)行24周治療，兩組患者顯示出相似的生化改善(ALP水平分別從基線水平下降了76%和81%)，提示了TUDCA的非劣效性[10]。另一項(xiàng)研究表明，TUDCA比UDCA有更好的吸收能力，其生物轉(zhuǎn)化減少，可能有利于PBC的長期治療[11]。

2 核受體類藥物

核受體是一類細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控肝臟炎癥、再生、纖維化和腫瘤形成。越來越多的證據(jù)表明核受體對控制膽汁淤積至關(guān)重要，是治療膽汁淤積性肝病的前景藥物。核受體法尼醇X受體(FXRs)、過氧化物酶體增殖物激活受體α (PPARα)、孕烷受體X(PXR)和糖皮質(zhì)激素受體(GR)是膽汁淤積性疾病治療中的潛在靶點(diǎn)[12]。

2.1 FXRs FXRs是一種參與調(diào)節(jié)膽汁酸穩(wěn)態(tài)的核受體，通過活化FXRs，間接抑制膽酸生物合成的限速酶細(xì)胞色素7A1(CYP7A1)的基因表達(dá)來抑制膽酸合成。近年發(fā)現(xiàn)在腸中FXRs充當(dāng)了膽汁酸的主要傳感器，并調(diào)節(jié)膽固醇、脂肪酸和葡萄糖代謝[13]。通過活化FXRs可抑制膽汁酸的攝取，從而保護(hù)肝細(xì)胞免受膽汁酸積累所致的細(xì)胞毒性[14]。奧貝膽酸(OCA)屬FXRs激動劑，可有效促進(jìn)膽汁排泄而保護(hù)肝細(xì)胞。此外，OCA還具有抗炎和抗纖維化的特性，有助于在PBC治療中進(jìn)一步獲益。在一項(xiàng)為期12個月的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，研究者納入了217例對UDCA反應(yīng)不良或因UDCA副作用不可耐受的PBC患者，隨機(jī)分配至OCA治療組或安慰劑治療組。研究提示，與安慰劑相比，OCA組患者的ALP和總膽紅素水平較基線水平顯著下降，但不良反應(yīng)(如瘙癢)更為嚴(yán)重[15]。

2.2 PPARα UDCA治療難治性PBC患者中已有關(guān)于PPARα激動劑的研究報道。PPARα通過對核因子κB(NF-κB)轉(zhuǎn)錄的負(fù)干擾，在細(xì)胞因子的產(chǎn)生過程中起抗炎作用。貝特類藥物是PPARα的激動劑，通過激活 PPARα受體，增加膽汁中磷脂比例，減少疏水膽汁酸對膽管的損傷。通過改善線粒體β氧化，減輕氧化應(yīng)激和炎癥因子水平，有效降低血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)、 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)氨酶 (ALT) 和ALP水平，改善膽汁酸代謝紊亂狀態(tài)。幾十份病例報告和初步研究表明，貝特類藥物在降低PBC患者膽汁淤積和肝功能異常的血清生化指標(biāo)上比UDCA單一療法更具療效[16～19]。

2.3 PXR PXR是一種核受體，參與調(diào)節(jié)膽汁酸、藥物和其他毒素解毒和代謝的蛋白質(zhì)表達(dá)。PXR可以調(diào)節(jié)CYP3A4的表達(dá)，有研究在早期PBC患者和健康對照組中進(jìn)行誘導(dǎo)CYP3A4代謝，在PBC患者中報告了血清中肝臟生化指標(biāo)的改善[20]。抗生素利福平是一種PXR激動劑，有研究評估了利福平在膽汁淤積性疾病中的作用[21]。利福平促進(jìn)膽汁酸解毒以及膽紅素結(jié)合和輸出系統(tǒng)，而UDCA刺激小膽管和基底外側(cè)膽汁酸輸出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及小膽管磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)酶的表達(dá)。因而在某些PBC患者中可考慮兩藥的組合治療，以便有效緩解瘙癢等癥狀[21]。

2.4 GR GR在細(xì)胞中廣泛表達(dá)，參與調(diào)節(jié)機(jī)體的發(fā)育、代謝和免疫反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素的抗炎作用使PBC患者聯(lián)合應(yīng)用存在益處，但激素長期應(yīng)用受到多種不良反應(yīng)的限制。布地奈德具有與GR親和力高、在肝臟內(nèi)首過效應(yīng)明顯等特點(diǎn)，對骨質(zhì)疏松、糖尿病和高血壓病等影響較小。多項(xiàng)探索性研究表明，布地奈德(6～9 mg/d)聯(lián)合UDCA治療可進(jìn)一步改善PBC患者的生化學(xué)指標(biāo)和組織學(xué)改變[22,23]，但需進(jìn)一步開展大型隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)。

3 免疫治療

近年來，有免疫調(diào)節(jié)作用的靶向細(xì)胞因子或蛋白類生物制劑，被廣泛用于多種自身免疫性疾病的治療。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)PBC與白介素12(IL-12)(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子4信號通路)有顯著關(guān)聯(lián)[24]。具有IL-12 p40缺失的小鼠模型可顯著減少肝臟中促炎性Th1細(xì)胞因子，減緩破壞性膽管炎的程度[25]。一項(xiàng)Ⅱ期開放臨床試驗(yàn)評估了IL12 / 23單克隆抗體Ustekinumab在20例PBC患者中的療效，但在治療28周后未能證明ALP有明顯改善，目前尚無Ustekinumab在PBC患者的進(jìn)一步評估[26]。利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，已在兩項(xiàng)針對PBC的小型研究中進(jìn)行了評估，藥物的整體安全性和耐受性良好[27, 28]。

4 腸道微生物群的研究

多項(xiàng)證據(jù)表明，腸道微生物群通過調(diào)節(jié)代謝和免疫反應(yīng)在膽汁淤積性肝病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。最近對21項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析中，發(fā)現(xiàn)益生菌可能通過對微生物群落組成的影響顯著降低PBC患者ALT指標(biāo)和肝臟硬度值[29]。Li等[30]則證明了共生微生物群的缺乏會導(dǎo)致更嚴(yán)重的膽道損傷和膽管衰老細(xì)胞的增多，而后者是PBC出現(xiàn)進(jìn)行性膽道損傷的關(guān)鍵標(biāo)志。調(diào)節(jié)腸道微生物群組成或?qū)⒊蔀镻BC患者有效的治療途徑，糞便微生物移植也許是一種新的治療選擇[31]。

5 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的研究

研究表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MGL)基于抑制導(dǎo)致肝損傷的免疫細(xì)胞來治療急性和慢性肝病[32]。抑制MGL被認(rèn)為是潛在的干細(xì)胞治療。迄今為止，只有兩項(xiàng)在中國進(jìn)行的臨床研究調(diào)查了MGL在治療PBC患者中的治療潛力[33, 34]。MGL治療能緩解PBC患者的疲勞和瘙癢，提高PBC患者的生活質(zhì)量[33]。在接受MGL治療的大多數(shù)患者中，血清中ALT、AST、GGT等生化指標(biāo)從基線水平顯著下降，肝組織學(xué)向纖維化進(jìn)展減緩[34]。

近40年來，UDCA在治療領(lǐng)域作為唯一被批準(zhǔn)的抗膽汁淤積藥物，在PBC治療中占據(jù)主導(dǎo)地位，但尚有30%～40%的患者對UDCA治療無應(yīng)答或應(yīng)答不佳。隨著膽汁酸病理生理機(jī)制的進(jìn)展，相關(guān)核受體、表面受體、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在PBC中具體作用機(jī)制的明確，我們對PBC疾病發(fā)展和膽汁酸免疫學(xué)特性的理解更為詳盡，一系列新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。此外，現(xiàn)有藥物如何發(fā)揮更好的療效，具有協(xié)同機(jī)制的藥物組合評估研究等環(huán)節(jié)同樣需要更大規(guī)模的臨床研究來探究與驗(yàn)證。