阻斷乙肝病毒母嬰傳播的研究進展

馬麗娜

（保定市疾病預防控制中心 河北 保定 071000）

乙型病毒性肝炎（HBV）是全球廣泛流行的一種傳染病，嚴重危害人群身體健康，并影響社會經濟發展。嬰幼兒時期感染及其它肝病史等均是引起乙肝發生的主要原因[1,2]。其中嬰幼兒時期感染乙肝病毒主要是通過母嬰傳播途徑，每年約有100萬新生兒通過母嬰傳播感染乙肝病毒，且大部分發展成為急慢性肝炎、肝硬化，嚴重者甚至出現肝癌[3]。

阻斷乙肝母嬰傳播的措施，目前國內外公認的是接種乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白是阻斷乙肝病毒母嬰傳播最有效的方法。按照2015年中華醫學會肝病分會和感染病學分會聯合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[4]意見，對HBsAg陽性母親的新生兒應在出生后24h內接種乙肝疫苗，并在出生后24h內盡早注射乙肝免疫球蛋白。最好在出生12h內劑量≥100IU，同時在不同部位接種10μg重組乙肝疫苗（酵母）或20μg重組乙肝疫苗[中國倉鼠卵細胞（CHO）]，可顯著提高

最低母嬰傳播的效果，保護率可達95%以上，單用疫苗阻斷母嬰傳播的保護率為87.8%。

國內外大量研究表明，采用乙肝免疫球蛋白聯合接種乙肝疫苗阻斷乙肝病毒母嬰傳播的措施效果顯著，并廣泛應用[5]。

1.乙肝疫苗阻斷

注射乙肝疫苗是阻斷乙肝傳播最為關鍵的手段，如果新生兒在出生12h內接種乙肝疫苗，乙肝母嬰傳播率將減少90%[3]。我國1992年開始推廣乙肝疫苗接種以來，5歲以下兒童的表面抗原攜帶率從9.67%下降到0.96%，經調查，1992年是9.67%，2006年是0.96%，下降了90%。根據調查的數據估算，1992年以來，全國約9000萬人口免受乙肝病毒的感染，減少了近2400萬乙肝表面抗原攜帶者。2012年5月，我國正式通過世界衛生組織的認證實現了5歲以下兒童慢性乙肝病毒感染率降至2%的目標。國家疾控中心免疫規劃中心認為，這些目標的實現，這些成就的取得，都和乙肝疫苗免疫接種是分不開的。

龔健等[6]對隆安縣接種乙肝疫苗的兒童定期隨訪1～13年，結果表明新生兒免疫后的抗-HBs呈逐年下降趨勢，由第1～2年的73.3%降至第13年的32.2%。曹惠霖在乙型肝炎的流行狀況中報道[7]乙肝疫苗第1針在24小時內及時接種尤為重要對乙肝病毒攜帶或乙肝患者母親所生嬰兒的乙肝疫苗劑量可加大，可每次給予20μg。林平等[8]研究HBsAg母親的新生兒接種乙肝疫苗，其抗HBs陽性率從第1年的97.8%降到第6年的92.2%，下降速度緩慢，說明乙肝疫苗確實能夠很好地阻斷HBV的母嬰垂直傳播。從上述研究不難看出，不同學者對不同地區的研究各有所長，可能是與抽樣對象、檢測數量、檢測方法等不統一有關。

隨著研究的不斷深入多數學者已達成共識，單用乙肝疫苗對乙肝母嬰阻斷傳播達不到理想的要求，因此尋求和探索最佳的阻斷方法勢在必行。

2.乙肝免疫球蛋白阻斷

有研究顯示，乙肝免疫球蛋白注射后一般15～30分鐘即開始發揮作用，其血濃度一般在注射后3～7天達到高峰，其半衰期一般可維持17.5～25天，對新生兒的有效保護作用可維持42～63天，4個月后基本消除[9]。

乙肝免疫球蛋白的給藥時間很重要，注射時間越早越好，一般要求在嬰兒出生后最好12小時之內注射完畢。由于乙肝免疫球蛋白僅在體液中發揮效能，阻斷乙肝病毒侵襲肝細胞，而不能中和已侵入肝細胞內的病毒，因此乙肝免疫球蛋白越早注射效果越好，特別是母親為HBsAg、HBeAg雙陽性的，若超過48小時阻斷效果明顯降低，出生7天后注射無效，因為此時乙肝病毒已侵入宿主肝細胞。

李志群等報道用乙肝免疫球蛋白對母嬰阻斷進行了調查，結果新生兒乙肝發病率沒有明顯下降[10]。李輝，宋曉婕報道HBsAg（+）孕婦孕期注射HBIG能有效減少乙肝病毒的母嬰傳播[11]。吳瀟等報道孕期及產后注射、產后注射、非注射HBIG的三組女性人群，產后乳汁中DNA HBV 陽性率間比較，差異有統計學意義，新生兒和6個月嬰兒HBV感染率差異有統計學意義。肌注HBIG可對HBV母嬰垂直傳播的阻斷效果明顯，孕晚期孕婦和新生兒均使用HBIG優于僅產后新生兒肌注。孕晚期孕婦肌注HBIG可降低HBV的傳染力[12]。周波青[13]早在2008年乙型肝炎病毒母嬰傳播免疫策略評價中報道國內對乙肝免疫球蛋白應用仍缺乏指導性方案,各地報道應用乙肝免疫球蛋白效果尚存爭議。

3.乙肝免疫球蛋白聯合乙肝疫苗阻斷

嬰兒出生后聯合應用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗的方案，對減少乙肝病毒的母嬰傳播具有明顯的效果，大量的臨床研究結果顯示，對HBsAg陽性和HBsAg、HBeAg雙陽性母親的嬰兒，聯合應用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，較單純使用乙肝疫苗阻斷率高，且差異有顯著性，阻斷率可達90%甚至95%以上。

根據我國的有關規定，新生兒注射乙肝疫苗時不需要驗血做篩選。由于我國現行“誰接生誰負責接種第1針”的原則，因此一定要到正規醫院生小孩，并于產前將父母感染乙肝的情況告訴醫師。我國從2002年起將乙肝疫苗納入兒童計劃免疫，即由國家或省級財政出資購買乙肝疫苗，免費提供給新生兒。

曾妮等報道[14]聯合使用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗更能降低新生兒HBs Ag感染率。但受研究樣本限制,仍需大樣本和高質量的RCT實驗來證實。鄭婷婷對聯合免疫的兒童觀察發現，聯合應用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗對阻斷乙肝母嬰傳播的效果最佳[15]。喬玉勝研究結果顯示實驗組嬰兒HBsAb陽性率明顯較比照組嬰兒高,HBsAg陽性率明顯更低,兩組差異均有統計學意義(P＜0.05)。表明乙肝疫苗與乙肝免疫球蛋白在阻斷乙肝母嬰傳播方面能夠發揮積極作用[16]。

我國關于乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白阻斷母嬰傳播效果的研究有很多，但由于所采取的檢測方法不同，而且研究中對乙肝母嬰傳播的定義差異性比較大、嬰兒血液樣本采集和測定時間不同等原因，造成對乙肝母嬰傳播的數據收集結果差異很大。

4.乙肝抗病毒治療

抗病毒藥物治療可有效抑制HBV的復制，降低母體血清HBV DNA，但對孕婦使用需要格外謹慎.美國FDA根據妊娠期間藥物為安全程度分類將拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱和替諾福韋歸為妊娠期的B類藥物。即動物實驗證實對胚胎沒有危害，但臨床研究未能證實或無臨床驗證資料。對于免疫耐受期的孕婦，如HBV DNA＞106copies/ml（國產試劑檢測HBV DNA＞105copies/ml），可在妊娠28周后[17]使用拉米夫定、替比夫定或替諾福韋（18,19,20）以降低HBV DNA水平，嬰兒出生后聯合乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白進行母嬰阻斷。2006年《肝臟病學》雜志發表的論文提示，國外阻斷乙肝母嬰傳播有了新進展。其中之一是拉米夫定的應用。

很多醫生發現，如果孕婦體內病毒數量過多，例如DNA超過108拷貝/毫升，即使新生兒按時注射了疫苗和免疫球蛋白，仍可能感染病毒。為此，歐美醫生從妊娠33周起就讓孕婦每天口服拉米夫定100毫克，等于加了雙保險，能明顯減少圍產期的傳播。此方法沒有不良反應，安全性較高，但不推薦在妊娠前三個月使用。我國浙江大學進行的一項研究也證實了上述結論。也有學者認為，目前這方面的研究正在進行當中，目前暫不推薦孕婦服用拉米夫定來阻斷乙肝病毒的母嬰傳播，但自愿者可以使用。盡管拉米夫定可用于妊娠期母嬰阻斷，臨床安全性數據最多，但由于其耐藥率太高，不適合長期治療，國外指南已不推薦作為一線抗病毒治療藥物使用，對于需要治療的慢性乙肝孕婦的使用應權衡長期的利弊。

5.結論

單用疫苗阻斷母嬰傳播的保護率為87.8%；研究發現對HBsAg攜帶者母親孕晚期應用乙肝免疫球蛋白可以顯著降低新生兒HBsAg陽性率；乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗聯合免疫阻斷母嬰傳播的保護率為95%～97%。如果檢查乙肝五項指標都是陰性或者出現表面抗體陽性是乙肝母嬰傳播阻斷成功；孕期抗病毒治療對阻斷產前傳播有一定的效果，但長期使用需進一步探討。

為此，國家應盡快制定統一的阻斷乙肝病毒母嬰傳播技術規范，以及急需對其傳播機制、阻斷措施做進一步研究，為我國乙肝控制策略的制定提供科學依據。