科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)嗎啡鎮(zhèn)痛效應(yīng)和耐受程度因人而異的原因

嗎啡作為強效鎮(zhèn)痛藥物，臨床中廣泛應(yīng)用于腫瘤化療或器官移植等劇烈疼痛。然而采用同樣的劑量卻對不同患者的鎮(zhèn)痛效果有顯著的差異，短時間內(nèi)多次給藥后甚至起不到鎮(zhèn)痛的作用。針對這一現(xiàn)象，浙江大學(xué)藥學(xué)院，浙江省抗腫瘤藥物重點實驗室曾蘇教授團(tuán)隊及項目主要成者楊子釗博士等對其進(jìn)行了深入的研究，揭示了引發(fā)這一現(xiàn)象的機(jī)制，該研究的系列成果發(fā)表在自然出版社旗下的科學(xué)通訊及中國藥理學(xué)報英文版等雜志。

嗎啡在人體內(nèi)主要受到肝臟中葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UGT2B7的作用代謝產(chǎn)生兩種主要產(chǎn)物M3G和M6G，前者不但沒有鎮(zhèn)痛作用而且會引發(fā)嗎啡的耐受性。研究表明，人體內(nèi)的UGT2B7廣泛存在A71S，H268Y，D398N等基因多態(tài)性，同時這種酶會與其他葡萄糖醛酸酶亞型UGT1A1和UGT1A9形成寡聚化蛋白。多態(tài)性和寡聚化作用能夠顯著提升UGT2B7酶的活性，從而有利于其催化嗎啡代謝并傾向于生成更多的強效鎮(zhèn)痛活性代謝產(chǎn)物M6G，此時嗎啡具有更好的鎮(zhèn)痛效果，耐受的程度也會得到控制。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡和代謝產(chǎn)物M6G能夠通過有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運多肽OATP2B1的攝取作用進(jìn)入腦內(nèi)，而采用三元腦靶向復(fù)合納米材料攜載干擾RNA特異性抑制小鼠腦內(nèi)OATP2B1的表達(dá)后，嗎啡和M6G在小鼠中大小腦內(nèi)的攝取量均大幅減弱。提示OATP2B1是嗎啡及活性代謝產(chǎn)物透腦轉(zhuǎn)運的重要開關(guān)。

如何提高嗎啡的鎮(zhèn)痛作用并推遲藥物耐受的發(fā)生時間一直以來是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點問題，該研究有助于對患者使用嗎啡鎮(zhèn)痛的效果做出預(yù)先評估，同時在臨床實踐中對改善嗎啡的鎮(zhèn)痛能力，提升其藥效提供了新的思路和依據(jù)。