藥用昆蟲抗腫瘤機制的研究進展

檀軍 田瑩 蔡仁蓮 郭建軍

摘要：惡性腫瘤是危害人類健康的難題，腫瘤防治的關鍵手段之一是抑制腫瘤細胞的增殖和促進其凋亡。雖然目前的抗腫瘤藥物對大多數(shù)腫瘤有一定療效，但仍存在著嚴重的副作用。藥用昆蟲抗癌具有高效、低毒的特點，本文通過歸納各類昆蟲抗腫瘤機制，為開發(fā)安全、有效、擁有自主知識產(chǎn)權的抗腫瘤新藥提供依據(jù)和材料，同時本研究也可為其他藥用昆蟲資源的研究和開發(fā)提供參考。

關鍵詞：藥用昆蟲;抗腫瘤;機制;進展

惡性腫瘤是威脅人類健康最為嚴重的疾病之一，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《2018年全球癌癥報告》顯示，2018年，全世界平均每年因惡性腫瘤死亡的人數(shù)高達960萬，新發(fā)病例約為1810萬例（Bray et al.，2018）。

目前常用的癌癥治療方法有手術療法、放射療法、化學藥物療法等。其中化療藥物在治療癌癥中起了很大作用，但副作用較大，給患者造成了極大的痛苦。中醫(yī)治療癌癥受到中外學者的廣泛重視，發(fā)掘傳統(tǒng)中醫(yī)藥資源，已成為我國抗腫瘤新藥篩選研究的重點之一。近年來，抗癌藥用昆蟲的研究逐漸受到學者的廣泛重視，研究表明，昆蟲類提取物在治療癌癥的同時還具有減小不良反應及綜合調(diào)理的特點（Winkler et al.，2014），本文對抗癌類昆蟲的抗癌機制作系統(tǒng)介紹。

1 抗腫瘤藥用昆蟲主要種類

1.1 芫菁類

芫菁類入藥的主要是南方大斑蝥（Mylabris phalerata Pallas）和黃黑小斑蝥（Mylabris cichorii Linnaeus）等種類的干燥體，其主要成分斑蝥素和斑蝥素衍生物，對白血病、肝癌、膽囊癌、肺癌等都具有抑制作用（Xu et al.，2018）。

1.2 蜂類

蜂類是指膜翅目蜜蜂科、胡蜂科等種類的昆蟲，其體內(nèi)的蜂毒及體外分泌物蜂膠均可入藥，對白血病和肝癌細胞的增殖具有抑制效果（Khusro et al.，2018）。

1.3 美洲大蠊

美洲大蠊（Periplaneta americana），俗稱“蟑螂”，具有抗病毒、抗腫瘤、抗菌、增強肌體免疫力等作用（Zhao et al.，2017;歐紅利，2017）。

1.4 蠐螬

蠐螬為鰓金龜科昆蟲大黑鰓角金龜（Holotrichia diomphalia Bates）的干燥幼蟲。可用于折損淤痛、破傷風、喉痹、目翳等病癥，與其它中藥配伍治療各種腹腔腫瘤、喉癌、子宮癌、卵巢癌等，對人胃癌MGC803細胞株具有誘導凋亡作用（Hong et al.，2019）。

1.5 家蠅幼蟲

家蠅（Musca domestica）果蠅、綠蠅、麻蠅和家蠅血淋巴中存在多種活性物質(zhì)（Chu et al.，2019），研究證明家蠅體內(nèi)的血淋巴對一些細菌、病毒、腫瘤、真菌和寄生蟲等具有殺傷抑制作用。

2 藥用昆蟲的抗腫瘤機制

2.1 細胞周期阻滯

斑蝥素可影響有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號通路，引起細胞周期G2/M的阻滯（Xu et al.，2018）。蟲草素能提高大腸癌細胞中p21WAF1 蛋白水平，激活JNK信號轉(zhuǎn)導通路，引起細胞阻滯（Lee et al.，2010）。蜂毒素可分別使肝癌細胞BEL7402、HepG2阻滯于S期與G1期，使SGC7901細胞阻滯于G2/M期（Zhang et al.，2014）。

2.2 抑制蛋白激酶活性，干擾其信號轉(zhuǎn)導途徑

蟲草素通過激活腺苷A3受體和激活Wnt信號通路中糖原合成激酶（GSK3β）抑制人早幼白血病細胞的生長（Bi et al.，2018）。

2.3 抗腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移

斑蝥素可下調(diào)NFKB（P65）蛋白表達及FAK磷酸化水平，上調(diào)FAK表達，調(diào)控腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移相關基因VEGF的轉(zhuǎn)錄表達，減少腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的發(fā)生（Xu et al.，2018）。

2.4 調(diào)控細胞凋亡相關的信號通路

2.4.1 線粒體途徑

去甲斑蝥素可通過線粒體途徑誘導前列腺癌細胞凋亡（Yang et al.，2016）。家蠅幼蟲血淋巴可以抑制肝癌細胞線粒體的能量合成（Chu et al.，2019）。

2.4.2 細胞膜途徑

柞蠶抗菌肽D可使細胞內(nèi)鈣離子外流，抑制細胞生長（張衛(wèi)民等，1998）。家蠅幼蟲血淋巴可使細胞膜的通透性增高（文彩虹，2004）。

2.4.3 調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導通路中的關鍵酶

斑蝥素可通過抑制脂肪酸β氧化、抑制電子傳遞鏈中復合體成分以及ATP合成酶基因表達、抑制在細胞內(nèi)能量代謝中易位酶的表達，誘導癌細胞凋亡（Xu et al.，2018）。

2.5 增強機體自身免疫力

蜂膠乙醇提取液（EEP）可改善免疫功能低下小鼠的體液免疫功能（Sameni et al.，2016）。斑蝥酸鈉具有升高白細胞的作用（Xu et al.，2018）。美洲大蠊精制物CⅡ3及HFDT1可以增強荷瘤小鼠免疫器官功能、增強外周血免疫細胞數(shù)量與免疫球蛋白水平（Zhang et al.，2016）。

3 討論

惡性腫瘤本質(zhì)上是一種基因病。目前，隨著腫瘤分子生物學研究技術在腫瘤治療中的逐漸深入，細胞信號轉(zhuǎn)導通路的研究為腫瘤新療法和藥物的篩選提供了新的思路和作用靶點，以糾正信號轉(zhuǎn)導異常為目的抗腫瘤天然產(chǎn)物篩選已成為近年來的研究熱點。蟲類中藥是天然的藥物寶庫，其在治療惡性腫瘤中應用較多，但大多數(shù)中藥的抗腫瘤機制尚不明確。采用藥物化學方法篩選、分離抗腫瘤活性成分，并采用分子生物學技術研究其抗腫瘤信號轉(zhuǎn)導機制，是抗腫瘤新藥篩選的重要手段（Shriram，2019），但其靶向性有待深入研究，在未來研發(fā)階段，可根據(jù)蟲類中藥的抗腫瘤機制，對活性成分進一步改進，增加靶向性功能，減小或避免損害正常細胞組織，發(fā)揮昆蟲中藥在抗腫瘤中的優(yōu)勢，使昆蟲中藥在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。

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資助項目：國家自然科學基金（81803968）

作者簡介：檀軍（1988），男，漢族，安徽望江人，在讀博士，講師，研究方向：組織學與胚胎學，資源昆蟲及其利用。

*通訊作者：郭建軍（1974），男，漢族，山東青島人，博士，教授，博士生導師，研究方向：資源昆蟲及其利用。