非酒精性脂肪性胰腺疾病臨床意義的研究進展

姚潔 徐蓉 劉歆農

揚州大學附屬醫院普通外科，江蘇揚州 225000

【提要】 無論是胰腺的三酰甘油沉積過多，還是胰腺組織發生脂肪替代都會誘發非酒精性脂肪性胰腺疾病(NAFPD)，病理學上以胰腺脂肪浸潤或胰腺脂肪變性為主要表現，而其病理生理學機制目前并不清楚。臨床上常常應用影像學技術進行診斷，但國內外尚未形成統一的診斷標準或共識。近來已有多項研究表明，NAFPD與肥胖、糖尿病等代謝性疾病有關，胰腺脂肪變性會導致胰腺炎惡化，并且可能是胰腺癌的病因學因素，胰腺脂肪變性的胰腺癌患者更易發生淋巴結轉移及胰腺手術后的胰瘺，提示NAFPD在以上疾病的診斷、治療和預后判斷上都有重要的臨床意義，因此積極探討NAFPD的早期診斷標準以及進行有效干預可為治療相關疾病提供新的思路。

隨著社會的進步與生活方式的改變，肥胖人群在世界各地以驚人的速度增長，目前我國成人超重(BMI≥24 kg/m2)率約為22.8%，而肥胖(BMI≥28 kg/m2)率達到7.1%。肥胖是由于熱量攝入超過消耗所致的體內脂肪堆積超過正常和(或)分布異常、體重增加的狀態，包括全身性肥胖和中心性肥胖。過度肥胖,尤其是中心性肥胖，很容易地導致脂肪沉積于體內，如果三酰甘油在胰腺組織中沉積過多或脂肪替代胰腺組織時，就會引起非酒精性脂肪性胰腺疾病(non-alcoholic fatty pancreatic disease, NAFPD)的發生并導致其功能受到損傷，嚴重時直接導致心血管疾病和胰島素抵抗的發生，并增加惡性腫瘤的風險。目前對胰腺脂肪沉積影響健康的認識還處于初級階段，關于NAFPD是否有害的爭論仍在繼續。為此，本文就近年來國內外關于NAFPD臨床意義的最新研究進展做一綜述。

一、NAFPD的由來及相關臨床因素

當循環三酰甘油(triglyceride,TG)和游離脂肪酸(free fatty acid，FFA)超過脂肪組織代謝所需時脂肪沉積在特定的器官和組織，如肝臟、胰腺、心臟等，定義為“異位脂肪沉積”。1933年Ogilive在尸檢中發現肥胖個體胰腺脂肪含量為17%，而非肥胖個體胰腺脂肪含量約為9%，首次提出了“胰腺脂肪過多(pancreatic lipomatosis)”的概念。目前多用體重指數(BMI)來評估全身性肥胖，多用腰圍或腰臀比值評估中心性肥胖。NAFPD的特征是胰腺內過量脂肪沉積，胰腺脂肪含量與BMI和內臟脂肪組織(visceral adipose tissue，VAT)呈正相關[1]，VAT能夠更好地預測胰腺脂肪含量。但由于檢測技術的限制，NAFPD很少被眾人關注，并未將其作為一種獨立的疾病給予足夠的重視。Wu和Wang[2]確定了NAFPD和代謝性危險因素的復雜關系，高齡、高BMI、腹型肥胖、代謝性相關參數異常(糖化血紅蛋白、血脂、收縮壓)均和NAFPD密切相關；本課題組近來在中國揚州地區脂肪胰臨床特點的研究分析中觀察到，年齡增大、中心性肥胖和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是脂肪胰的獨立危險因素[3]。

二、NAFPD的發病率和臨床表現

目前尚缺乏大規模的流行病學數據來準確評估NAFPD的發病率,根據Pubmed最新統計顯示，國內普通人群胰腺脂肪浸潤發病率為16%～30.7%[4-5]，最近的一篇包含12 675個人的Meta分析顯示NAFPD患病率為33%[6]。因此NAFPD在人群中的高流行率是不容忽視的。

胰腺是一個在健康人體內也含有一定脂肪量的器官，其脂肪含量通常隨著年齡增長和BMI按比例增加[7]，30～40歲期間達到峰值，超過60歲時胰腺實質體積減少，但胰腺總脂肪量保持穩定，脂肪與實質的比率增加。據統計，MRI估測的胰腺脂肪在50～70歲男性中比年輕男性更多。有研究發現，胰頭背部及鉤突常不發生脂肪沉積，胰頭前部是脂肪優先堆積的部位，也是脂肪替代最早和最嚴重的部位[8]。非典型局限性胰腺脂肪沉積早期大多無特殊的臨床癥狀，隨著病變的進展，胰腺大部分被脂肪組織替代后造成胰酶的釋放不足，導致消化能力減弱，在高脂飲食或酒后會引起腹瀉等相應癥狀，甚至在普通飲食下也會出現大便次數增多、不成型或腹瀉等改變。這些癥狀在胰酶替代治療后明顯改善，提示單純脂肪胰患者存在胰腺外分泌功能受損。

三、NAFPD與其他臨床疾病的關系

1．NAFPD與肥胖：肥胖者處于全身的慢性低級別炎癥狀態，除肝臟及脂肪組織外，脂肪變性的胰腺組織中也可測得多種炎癥因子水平的變化，故脂肪胰與機體的慢性炎癥可能同樣有關。有研究顯示肥胖者脾源性IL-10水平降低，而脾源性IL-10可能在脂肪胰的進展中起保護性作用。Mathur等[9]報道肥胖小鼠的胰腺重量、胰腺脂肪，特別是TG和FFA均較瘦鼠顯著升高，且IL-1β、TNF-α含量明顯高于對照組。此外有證據表明，胰腺脂肪細胞釋放的非酯化脂肪酸會加劇急性胰腺炎期間的局部胰腺損傷。近年來減重對脂肪胰及其代謝后果的影響一直是熱門話題，23例接受減肥手術(胃空腸Roux-en-Y轉流術和胃袖狀切除術)的患者術后胰腺脂肪明顯下降(14%比20%，P<0.01)。值得注意的是這種變化與體重和腹內脂肪的變化無關，糖尿病代謝手術后血糖正常的患者胰腺脂肪比例明顯下降[10]。

2．NAFPD與NAFLD：肝臟疾病也是NAFPD的病因之一。多項臨床研究表明，NAFPD患者的NAFLD患病率及NAFLD患者的胰腺脂肪含量均高于健康對照者，胰腺脂肪含量與肝臟脂肪含量呈正相關。此外，伴有胰腺脂質沉積的脂肪肝患者的肝臟病變和纖維化程度較單純性脂肪肝患者更為嚴重。且NAFLD可能進展為肝硬化、肝癌。可見脂肪胰和NAFLD密切相關，肥胖可能是連接兩者之間的紐帶。

3．NAFPD與糖尿病：全世界大約有3億4700萬人患有糖尿病，且患者數仍在不斷增加。糖尿病患者的胰腺脂肪量大于糖尿病前期患者[11]，且隨著糖尿病的持續時間而增加。動物研究表明，脂肪沉積在胰腺會引起胰腺β細胞功能障礙[12]，胰島素分泌不足。Tushuizen等[13]應用質子磁共振光譜法對12例2型糖尿病男性患者和24例年齡和BMI都相符的非糖尿病男性健康對照者胰腺脂肪含量與胰島β細胞功能的關系進行比較，發現脂肪胰患者的胰島β細胞功能較健康對照者下降。Heni等[14]研究表明胰腺脂肪含量與胰島素分泌量呈負相關。而糖尿病前期患者胰腺脂肪沉積和胰島素分泌無關，卻會導致糖尿病前期向2型糖尿病轉化。但van der Zijl等[15]通過招募64例有2型糖尿病家族史的超重人群，并使用金標準高葡萄糖鉗夾技術進行分析，發現胰腺脂肪沉積和胰腺β細胞功能無關。

4．NAFPD與代謝綜合征：現代人久坐的生活方式和高熱量飲食導致代謝綜合征的流行率逐年上升，它不僅與糖尿病、心血管疾病和腦血管意外息息相關，也會導致NAFLD從而影響肝臟。最新研究表明代謝綜合征在胰腺脂肪浸潤組中相關參數的數量多于無胰腺脂肪浸潤組，分別為(2.5±1.1)和(1.4±1.2)，差異有統計學意義(P<0.01)；在肥胖兒童中脂肪胰同樣增加了代謝綜合征的風險(OR:11.40；95%CI: 2.69～48.22)[16]。

5．NAFPD與炎癥：(1)急性胰腺炎(AP)：胰腺間質脂肪組織可分泌瘦素、TNF-α和IL-1 等促炎細胞因子，增加患者AP的易感性，合并NAFPD的AP患者發生重癥AP的風險明顯提高，胰腺壞死和局部并發癥的發生概率增加，多器官功能衰竭的死亡率達到30%[17]。Smits和van Geenen[18]研究明確指出胰腺脂肪沉積和胰腺炎嚴重程度密切相關。特別是與脂肪相鄰的胰腺組織最早發生損傷，且距離越近的胰腺組織損傷越嚴重，其原因可能為脂肪代謝產生的游離脂肪酸(free fatty acid, FFA)對胰腺細胞的生物毒性作用。因此運用脂肪酶抑制劑可能可以防止AP惡化。(2)慢性胰腺炎(CP)：NAFPD與CP的關系比較復雜。單純酒精性脂肪胰腺疾病并沒有炎性反應的證據，CP相關分子(羥脯氨酸含量、α-SMA和環氧合酶-2)均未被激活，Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)-NF-κB炎性反應通路未活化。與非酒精性胰腺疾病不同，酒精性胰腺疾病僅在胰腺腺泡細胞內見脂滴沉積，不存在AP易感性。亦有研究認為，胰腺腺泡細胞或胰島細胞內脂滴沉積是間質脂肪浸潤的前期病變。因此非酒精性與酒精性胰腺疾病是否因脂肪浸潤部位差異導致與炎性反應的關系不同尚需進一步研究。目前國內外對脂肪胰患者的CP發生情況尚缺乏大規模的流行病學調查，僅為個案報道。有大量脂肪瀉和明顯消瘦的成年患者，腹部CT提示胰腺有嚴重的脂肪變性，給予胰酶和西咪替丁治療后脂肪泄和消瘦癥狀均明顯減輕。

6．NAFPD與胰瘺：NAFPD可通過增加胰十二指腸切除術后胰瘺發生率影響其預后。胰腺脂質沉積會導致胰腺癌術中出血增多及術后發生胰漏。通過比較胰腺術后發生與未發生胰瘺患者的胰腺脂肪含量，發現術后發生胰瘺患者胰腺脂肪含量高于未發生者。胰瘺患者胰腺的組織病理學檢查顯示，胰腺內大量脂肪細胞浸潤，提示脂肪胰可能和胰腺術后胰瘺發生有關。另外，Rosso等[19]進行的111例樣本量的前瞻性研究表明，胰腺脂肪含量>10%與胰十二指腸切除術后胰瘺的發生相關。

7．NAFPD與胰腺癌：雖然目前越來越多的證據表明代謝的異常和腫瘤的發生密切相關，但對于NAFPD與胰腺癌相關性的研究有限。肝臟和胰腺有著相同的胚胎起源，是否脂肪胰也會像NAFLD一樣誘導癌癥的產生值得進一步研究。多項研究表明NAFPD會增加胰腺癌或上皮內瘤變的風險，這可能與患者體內脂肪細胞分泌的脂肪細胞因子和氧化應激有關。并且存在胰腺脂肪變性的胰腺癌患者更易發生淋巴結轉移，且術后生存時間更短。胰腺脂肪的累積及FFA可導致促炎因子的釋放，改變了胰腺腫瘤細胞的微環境，促進了腫瘤細胞的播散，導致胰腺癌的預后變差，因此胰腺脂肪變性的胰腺癌患者的整體預后也低于不存在脂肪變性的胰腺癌患者。Rebours等[20]證實了胰腺脂肪與胰腺上皮內瘤變之間的關聯，但未提及BMI和胰腺上皮內瘤變數量之間的增量關系，這提示胰腺脂肪在胰腺腫瘤發生中可能具有獨立作用。

四、NAFPD的發病機制

NAFPD的發病機制不明，可能與高脂飲食、肥胖、炎癥反應、氧化應激等多種因素有關，是多因素相互關聯、共同作用的結果。高脂飲食是肥胖發生的高危因素，可引起全身脂肪堆積，從而促進脂肪在肝臟、胰腺等器官的異位沉積，導致NAFPD的發生。給予小鼠長期的高脂飲食可誘發胰腺小葉內和小葉間脂肪聚集、炎癥細胞滲透及胰腺纖維化，從而破壞胰腺的正常結構。Fraulob等[21]研究表明高脂飲食小鼠的胰腺重量和脂肪含量更大，且出現胰島素抵抗。此外，與非酒精性脂肪肝相似，慢性炎性反應可增加非脂肪組織內關鍵生脂基因固醇調節元件結合蛋白1C(Sterol regulatory element-binding protein 1C, SREBP-1c)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，FAS)、乙酰輔酶A羧化酶和脂肪組織內關鍵脂解基因TG脂肪酶和激素敏感脂肪酶的表達，從而促進非脂肪組織的脂質合成，增加脂肪組織的脂肪分解，降低脂肪組織脂肪儲存能力，最終導致異位脂肪沉積的發生。Sanderg等[22]發現當葡萄糖濃度≥10 mmol/L時會顯著上調胰島 細胞內SREBP-1c mRNA表達，增強其活性，故胰島細胞內的脂質沉積可能與SREBP-1c表達改變密切相關。氧化應激也是可能的機制之一，高脂飲食喂養的雄性Wistar大鼠胰腺腺泡及胰島細胞出現明顯的萎縮及空泡樣變性，胰腺組織NF-κB p65、細胞間黏附因子(intercellular adhersion molecule, ICAM)-1、TNF-α和α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)基因表達水平均高于正常飲食大鼠。考慮長期高脂飲食所致的胰腺組織細胞損傷與胰腺組織內氧化應激增強有關。氧化應激增強繼發于脂質代謝異常和胰腺微循環障礙，其分子機制可能與NF-κB活化及其下游調節分子ICAM-1等的過表達有關。

五、NAFPD的臨床診斷與治療

NAFPD診斷的金標準為病理組織學檢查，但由于人體組織常難以獲取，且脂肪胰時脂肪分布不均勻，胰腺組織學檢測可能由于取材部位的限制，不能反映整個胰腺的脂質沉積和(或)浸潤情況，所以常規獲取胰腺活檢(如EUS-FNA)來評估脂肪浸潤并不是臨床驗證的方法。且目前NAFPD仍未形成統一的量化診斷標準。臨床上多通過影像學檢查進行診斷。(1)超聲：腹部超聲診斷脂肪胰，多采用與肝臟、腎臟皮質、脾臟或腸系膜上動脈回聲相比的方法，正常胰腺的回聲通常類似于肝臟或稍強，而NAFPD在腹部超聲下的表現主要為胰腺實質的彌漫性強回聲，可伴有胰腺飽滿，邊緣模糊。然而當胰腺實質組織發生纖維化時可呈相對低回聲。多項研究表明脂肪沉積是胰腺回聲增強的主要決定因素，年齡增長和體脂含量也是胰腺回聲增強的因素。雖然超聲檢查主觀性強，不能對脂肪含量進行定量檢測，且超聲無法辨別脂肪沉積和胰腺纖維化，但超聲具有無創、簡便、快捷、可重復等獨特優勢，應用該技術估測胰腺脂質含量仍然是運用最為普遍的影像學診斷技術。(2)CT：與正常胰腺實質相比，胰腺脂肪在CT中呈低密度影，胰腺實質密度均一減低，可見不均勻小片狀或點狀低密度影，胰腺邊緣呈凹凸不平改變，腺體實質內脂肪組織增多可見脂肪間隔，腺體萎縮變小，導致胰腺實質密度明顯低于同層面脾臟而等同于腎臟。CT檢查可通過CT值的改變來計算胰腺內脂肪面積并以此評估胰腺脂肪沉積范圍,或者通過亨氏單位(Hounsfield units，Hu)對胰腺脂肪含量進行定量。有研究報道，CT測定的胰腺脂質含量與組織學檢查結果明顯相關。螺旋CT因檢查時間短，且時間、空間及密度分辨率均較高，在顯示胰腺的形態大小及細微結構改變時有明顯優勢，根據脂肪組織的CT值為負值這一特征性再結合相關檢查即可做出明確診斷。(3)MRI：近年來MRI技術發展迅速可對胰腺內的脂肪進行量化分析，觀察其成分及其代謝改變，已廣泛應用于NAPFD的研究。其中MRI質子密度脂肪含量測定(magnetic resonance imaging-proton density fat fraction,MRI-PDFF)是一種估計胰腺、肝臟等內臟脂肪含量的新方法，能對胰腺的脂肪沉積情況提供準確可靠的量化分析。Wong等[23]研究表明采用脂-水MRI和MRI-PDFF評估685位華人健康志愿者的胰腺脂肪含量，其中90%為1.8%～10.4%，并將10.4%作為脂肪胰的診斷臨界值。目前多種MRI技術可用于胰腺脂質含量的測定，如MRI化學位移成像(magnetic resonance imaging-chemical shift imaging, MRI-CSI)、三維脂-水MRI、磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、最小二乘法迭代分解非對稱性水脂分離技術(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetric and least-squares estimation，IDEAL)等。長期以來MRS一直被視為非侵入性胰腺脂肪量化的金標準，且敏感性和精確性最高。然而因胰腺體積較小，檢測過程中可能由于呼吸運動導致不能準確定位胰腺組織，周圍脂肪組織進入敏感區，導致出現檢測誤差。與MRS相比，MRI-CSI可快速、簡便地測定胰腺脂質，在一次屏氣中即可完成檢測，可減少呼吸運動對檢測結果的影響。IDEAL技術為非對稱性三點式Dixon技術，采用迭代最小二乘法準確估算圖像內每個像素的相位值，最后可得到精確的水脂分離圖像，適用于評估胰腺等整個器官的脂肪含量。這種測量方式是準確且可重復，已經在動物模型中對照組織學進行了驗證。

目前關于NAFPD的治療尚無共識和指南，有研究表明，運動及生活方式改善使體重下降后，與NAFPD相關的胰島素抵抗減少，胰腺脂肪體積和脂肪酸攝取量下降。因此通過減肥可以減少胰腺的脂肪沉積，減少胰島素抵抗[24]。此外動物實驗表明，曲格列酮、替米沙坦聯合對于胰腺脂肪浸潤的治療是有效的[25-26]。最近一項研究表明小檗堿和肉桂酸可通過減少脂肪生成和增加脂肪酸氧化抑制細胞內脂質蓄積[27]。

綜上所述，NAFPD與肥胖、糖尿病等代謝性疾病有關，胰腺脂肪變性會導致胰腺炎惡化，胰腺脂肪變性的胰腺癌患者更易發生淋巴結轉移及胰腺手術后的胰瘺。NAFPD在上述疾病的診斷、治療和預后判斷上均有潛在價值，不僅可成為如糖尿病、胰腺炎等早期干預的指征之一，而且可能是胰腺外科手術和術后并發癥的標志物以及代謝綜合征伴嚴重代謝紊亂的預后標志。未來對NAFPD的正確認識以及發病機制、影響因素及對人類健康影響等諸多問題的闡明需要更多臨床及基礎研究數據的積累，開展大規模、多中心的單項及對比研究，讓糖尿病、胰腺炎及胰腺癌的早期診斷及有效預防成為可能，進而改變這一類患者最終的臨床轉歸。

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