美沙拉嗪治療脊柱關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

葉曬曬 史曉飛

脊柱關(guān)節(jié)炎(spondyloarthropathies，SpA)，是指以中軸和(或)外周關(guān)節(jié)受累、具家族聚集傾向、血清類風(fēng)濕因子(RF)陰性以及與HLA-B27相關(guān)為特點的一組多系統(tǒng)炎性疾病，包括強直性脊柱炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、炎性腸病關(guān)節(jié)炎、幼年脊柱關(guān)節(jié)炎以及未分化脊柱關(guān)節(jié)炎等[1-2]。這類疾病以肌腱附著點炎為基本病理改變，常常累及骶髂關(guān)節(jié)、脊柱四肢關(guān)節(jié)等。SpA在我國的發(fā)病率和致殘率都較高，如果疾病得不到控制，可發(fā)展至脊柱強直，關(guān)節(jié)(尤其是髖關(guān)節(jié))強直，甚至殘廢，因此須及早診斷，及時治療[3-4]。在治療上，非甾體類抗炎藥(NSAIDs)具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用或為一線治療藥物[5]，傳統(tǒng)緩解病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)適用于長期控制疾病炎癥[6]。近年來Infliximab、Etanercept等抗腫瘤壞死因子(TNF-α)拮抗劑在SpA的治療上也取得良好效果，但因其價格昂貴限制了在臨床的應(yīng)用，我們?nèi)匀幌Ｍ麑ふ腋?jīng)濟(jì)、有效的治療手段[7-8]。柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SSZ)有抗菌消炎和免疫抑制作用，同時抑制前列腺素合成以及其他炎癥介質(zhì)(如白三烯)釋放，其中5-氨基水楊酸(5-ASA）是其產(chǎn)生療效的主要成分，目前廣泛用于SpA的治療[9]，尤其在外周關(guān)節(jié)病變的療效更優(yōu)于中軸關(guān)節(jié)病變[10-11]。此外，SSZ存在過敏反應(yīng)、白細(xì)胞減少、胃腸道癥狀、男性精子減少等不良反應(yīng)，在一定程度上也影響了它的應(yīng)用。美沙拉嗪(mesalazine，MS)與SSZ有效活性成分化學(xué)結(jié)構(gòu)式相一致，故有可能也用于SpA的治療，因此近些年來有研究嘗試用MS治療SpA，本文擬就MS治療SpA的研究進(jìn)行綜述。

1 MS的作用機(jī)制

1.1 藥理學(xué)特性 MS目前主要用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等炎性腸病，有效成分為潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等炎性腸病，有效成分為5-ASA，其能直接作用于腸道炎癥黏膜，抑制前列腺素及炎性介質(zhì)白三烯的合成，從而對腸壁發(fā)揮顯著的抗炎作用，減少腸道病變。藥物在回腸和結(jié)腸釋放，僅有少量藥物被吸收入血，入血的藥物主要經(jīng)肝臟首過效應(yīng)代謝而形成乙酰基水楊酸代謝產(chǎn)物。乙酰化代謝產(chǎn)物從尿道排出，未被吸收藥物隨糞便排泄。

1.2 抗炎作用 MS主要從以下幾個方面發(fā)揮其抗炎作用：①MS作用在四烯酸代謝途徑中的脂氧化酶和環(huán)氧化酶，抑制炎性介質(zhì)白細(xì)胞三烯(LTB4)和前列腺素(PGE2)的生成，從而促進(jìn)炎癥的轉(zhuǎn)歸[12]。②MS是一種有效的氧自由基清除劑，可抑制嗜中性粒細(xì)胞髓過氧化物酶活性，在高劑量時，MS可有效抑制中性粒細(xì)胞遷移、吞噬、脫粒等功能，加速嗜中性粒細(xì)胞凋亡，抑制絲裂原誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，通過對巨噬細(xì)胞遷移至炎癥病灶的有效抑制，從而達(dá)到消除氧自由基的目的[13-14]。這可能是其治療炎性腸病的一個重要機(jī)制。③MS在體外可誘導(dǎo)人中性粒細(xì)胞凋亡，避免這類細(xì)胞釋放大量的酶和炎性介質(zhì)，從而不會對腸黏膜產(chǎn)生損害[15]。

1.3 免疫抑制作用 MS可抑制多種細(xì)胞因子的釋放，如IL-1、IL-2、IL-6、IL-12和腫瘤壞死因子(TNF-α)。MS能降低患者血清TNF-α、IL-6水平，從而抑制體內(nèi)異常活躍的免疫水平。此外，MS也具有抑制B細(xì)胞的作用，減少免疫球蛋白的合成。Bantel等[16]研究發(fā)現(xiàn)，MS通過抑制NF-κB的激活、促炎因子的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用，作者通過免疫組化的方法觀察到病變黏膜中NF-κB的活化非常明顯，經(jīng)過MS治療后，NF-κB的活化被明顯抑制。過氧化物酶體增生物激活受體(PPARs)是核受體超家族成分，其中PPAR-γ在維持腸道黏膜完整性上發(fā)揮重要的作用。以發(fā)揮PPAR-γ在結(jié)腸黏膜上有較高水平的表達(dá)，與相應(yīng)配體結(jié)合后參與結(jié)腸炎癥的調(diào)節(jié)。Jansson等[17]研究表明PPAR-γ參與βcatenin/Wnt信號傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)。PPAR-γ激活后，可能通過下調(diào)c-myc誘導(dǎo)凋亡。c-myc是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的增生、生長和分化。其代謝產(chǎn)物發(fā)揮治療作用的確切機(jī)制尚不明確，可能與抗菌作用、促進(jìn)炎癥部位腺苷釋放、清除和抑制多種炎性介質(zhì)合成等發(fā)揮的抗炎作用以及抑制免疫細(xì)胞活性、加速凋亡等免疫抑制作用有關(guān)。

2 MS與SSZ

眾所周知，SSZ因其抗炎及免疫抑制作用，而廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕性疾病的治療，尤其是在SpA的治療中具有重要的地位。研究表明[11]，SSZ是由5-ASA和SP以偶氮鍵結(jié)合而成的化合物，其經(jīng)口服后于體內(nèi)被細(xì)菌分解為5-ASA與SP，前者為治療SpA的有效活性成分，后者無明顯的治療作用，但卻導(dǎo)致了大多數(shù)的毒副作用，也限制了SSZ在臨床上的大劑量長期應(yīng)用。

MS被認(rèn)為是SSZ治療炎性腸病的活性成分，與SSZ的有效成分均為5-ASA，故其具有與SSZ相同的抗炎和免疫抑制作用。與SSZ相比，MS出現(xiàn)過敏反應(yīng)、肝腎功能損害、胃腸道癥狀、男性精子減少等副作用的發(fā)生率明顯較少。因此，MS是否也能成為除SSZ之外另一種治療SpA的藥物，是值得進(jìn)一步研究證實的。

3 MS治療SpA的臨床研究

MS在SpA治療作用的相關(guān)研究在20世紀(jì)八九十年代就有報道[11,18-20]，但由于并不是主要針對MS，也沒有引起足夠重視。5-ASA藥物名稱為MS，在相關(guān)研究中，5-ASA即指MS。腸道病變與SpA的相關(guān)性是眾所周知的[13]，早在20世紀(jì)八九十年代就有報道[11，18-20]研究SSZ中的何種成分在治療SpA方面是有效的，試驗選取90例處于活動期的強直性脊柱炎患者進(jìn)行為期26周的隨機(jī)對照研究，隨機(jī)分為三組，分別給予SSZ 2 g/d、SP 1.25 g/d、5-ASA 0.8 g/d。結(jié)果示：在5-ASA治療組的任何疾病活動參數(shù)中都沒有顯著的變化。在SP的治療過程中，血清IgG、IgA和IgM的水平顯著下降，但其他變化都沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。在SSZ的治療過程中，血漿黏滯度、IgG和IgA水平顯著下降。試驗表明：在接受了SSZ或SP的治療后，患者的治療效果明顯好于5-ASA的治療。因此認(rèn)為磺胺嘧啶是SSZ在治療SpA中的活性成分。但也有相反報道[21]，認(rèn)為5-ASA是SSZ在治療SpA中的活性成分。對于此番截然不同的結(jié)果，van Denderen JC等[21]認(rèn)為在之前試驗中MS劑量為0.8 g/d，MS是通過劑量依賴方式來發(fā)揮治療效果的，在治療炎性腸病時MS的用藥劑量可達(dá)到6 g/d，因此考慮其治療SpA無效的原因在于劑量太小。為了進(jìn)一步證實van Denderen JC的觀點，其研究人員又做了另一項研究來觀察在強直性脊柱炎(AS)患者中應(yīng)用劑量相對較高的MS的有效性和安全性。在這項開放的研究中，選定20名年齡在18～70歲之間的患者，試驗者服用MS，3～4 g/d，24周。在治療0、4、12和24周后獲得各項實驗室指標(biāo)。研究結(jié)果示：ESR、CRP和整體評價有改善，但只有ESR(剛開始的29 mm/h和24周以后的25 mm/h)的變化具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＝0.03)。其他疾病活動變量未見變化。結(jié)果表明：在應(yīng)用MS治療AS后，除ESR有所下降外其他任何疾病活動變量沒有顯著改善。

Dekker-Saeys BJ等[22]進(jìn)行了一項開放性研究來證明5-ASA可能是SSZ在治療SpA的有效成分。試驗分為兩組，第一組為20名正在接受SSZ(2 g/d)治療的SpA患者，調(diào)整藥物為5-ASA(Pentasa，2 g/d)；第二組為19名處于活動期的SpA患者在沒有SSZ的情況下接受5-ASA(Pentasa，2 g/d)的治療。結(jié)果：在第一組中，與前SSZ治療期相比，17名(85%)患者對醫(yī)生的臨床整體評估有很好的效果；而在第二組患者中，17名(89%)患者同樣取得了較好療效，紅細(xì)胞沉降率得到了顯著改善，具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果表明：本研究結(jié)果支持試驗之前的假設(shè)，即5-ASA可能是SSZ在治療SpA的有效成分。

Thomson GT等[23]進(jìn)行了另一項研究來探討MS在治療SpA方面的臨床有效性。Thomson GT等篩選了30名受試者，給予MS 1 500 mg/d、16周的治療，在試驗過程中若療效欠佳可調(diào)整治療劑量，并每4周進(jìn)行一次臨床療效評估。研究結(jié)果示：30名患者中有29人完成了這項研究。受試者在晨僵、睡眠質(zhì)量、僵硬和疼痛的嚴(yán)重程度、Dougados功能指數(shù)、病人和醫(yī)生全球指數(shù)等臨床評估方面均有顯著的改善。在研究期間，紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白也有所改善。結(jié)果表明：在SpA的患者中，MS在劑量范圍為1 500～4 000 mg/d耐受性良好，其臨床、物理和實驗室指標(biāo)均得到改善，表明MS治療SpA有效。

4 展望

臨床研究表明SSZ對具有外周關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)的SpA有較好的療效[24-25]。同樣的，有研究證實MS在治療SpA方面也具有顯著的療效，在不良反應(yīng)方面，MS同樣存在，但其不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于SSZ[26]。但是關(guān)于MS在治療SpA方面的相關(guān)研究為數(shù)不多，近些年也未再有新的研究，考慮其原因為近年來隨Infliximab、Etanercept等TNF-α拮抗劑的不斷問世，其不斷應(yīng)用于臨床研究，并且取得了明顯療效，這些藥物給SpA的治療帶來了新的方向。但因生物制劑價格昂貴，較高的醫(yī)療花費造成了一定的社會經(jīng)濟(jì)損失，這在一定程度上限制了其廣泛推廣使用。根據(jù)我國國情，廣大SpA患者因經(jīng)濟(jì)原因，在治療方案的選擇上仍然會以傳統(tǒng)DMARDs為主。因此，MS在治療SpA方面很有可能和SSZ一樣，具有良好的應(yīng)用前景，且價格低廉，但仍然需要更多、更深入的研究證實。