卒中后出血轉(zhuǎn)化的影像學評估

李文君，劉俊艷

缺血性卒中溶栓、抗栓治療決策的制定取決于對卒中患者獲益/風險的評估，而出血轉(zhuǎn)化是影響患者獲益和預后的重要因素[1-2]。研究顯示，rt-PA溶栓相關(guān)的顱內(nèi)出血患者卒中后3個月的死亡率高達75%[3]。臨床上，除了可應用不同評分量表來篩選溶栓及抗凝高出血風險患者外，多種神經(jīng)影像學技術(shù)同樣可獲取腦梗死灶體積、病灶及周圍血流灌注狀態(tài)、血管病變程度及病變血管管壁通透性等參數(shù)來預測缺血性卒中患者的出血轉(zhuǎn)化風險[4-5]。基于此，本文復習文獻就卒中后出血轉(zhuǎn)化的影像學研究綜述如下。

1 顱腦CT與出血轉(zhuǎn)化風險評估

卒中超急性期通過顱腦CT平掃可快速排除出血性卒中，借助Alberta卒中項目早期CT評分（Alberta stroke program early computed tomography score，ASPECTS）、大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）高密度征（hyperdense middle cerebral artery sign，HMCAS）、介入治療后CT平掃的造影劑外滲情況可進一步判斷缺血性卒中患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風險。

ASPECTS評分是評估MCA供血區(qū)早期缺血性改變的半定量評分系統(tǒng)，可準確、快速地獲得病灶大小的信息，被廣泛用于評估血管再通治療適應證及預測患者預后，評分＜7分的患者通常病情重、預后差，血管再通治療后更易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化[6-9]。有研究顯示，ASPECT評分≤7分的缺血性卒中患者溶栓出血風險是評分＞7分患者的10余倍，為靜脈溶栓禁忌證[6，10]。

顱腦CT顯示的HMCAS是卒中早期征象之一，為MCA閉塞的影像學標志，其存在與否與血凝塊性質(zhì)相關(guān)。以紅細胞為主要成分的“紅色血栓”在CT上表現(xiàn)為HMCAS，以血小板或纖維蛋白為主要成分的“白色血栓”則不顯示HMCAS[11]。郭毅佳等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，HMCAS是缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化的獨立危險因素。多項研究也同樣顯示，靜脈溶栓增加伴HMCAS的缺血性卒中患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風險[13-15]。彭琳等[14]以伴HMCAS的缺血性卒中患者作為研究對象，發(fā)現(xiàn)接受溶栓治療和常規(guī)治療的患者出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率分別為35.6%和10.4%，但其中75%均為無癥狀性出血轉(zhuǎn)化，兩組患者的癥狀性出血轉(zhuǎn)化及90 d內(nèi)的死亡率差異無統(tǒng)計學意義。

血管內(nèi)治療后立即進行的CT平掃可發(fā)現(xiàn)缺血病灶局部有無造影劑外滲，依此判斷病變動脈管壁的通透性、血腦屏障破壞程度及出血轉(zhuǎn)化的風險。研究表明，介入治療后有造影劑外滲的缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化率高于無造影劑外滲患者（33.8%vs11.0%）[16]。CT平掃顯示的造影劑外滲對出血轉(zhuǎn)化的陽性預測值為84.2%，陰性預測值為92%；對血腫型出血（parenchymal haemorrhage，PH）2型出血轉(zhuǎn)化的陽性及陰性預測值均可達到100%[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)，造影劑外滲部位較外滲本身預測出血轉(zhuǎn)化風險的價值更高，因多在MCA主干近豆紋動脈開口處注射造影劑，局限于基底節(jié)區(qū)的造影劑外滲常見，但其預測出血轉(zhuǎn)化風險的價值低；當造影劑外滲累及皮層時，表明血腦屏障受損廣泛，再灌注損傷嚴重，癥狀性出血轉(zhuǎn)化風險增加。該研究入組患者中造影劑外滲累及皮層者血管內(nèi)治療后癥狀性出血轉(zhuǎn)化率顯著高于未累及皮層者（39.4%vs0.04%）[18]。

2 CTA與出血轉(zhuǎn)化風險評估

顱腦CTA尤其是多時相CTA對腦側(cè)支循環(huán)狀態(tài)可進行有效評估[19]。此外，CTA源圖像亦可顯示缺血損傷的面積及程度，并依此預測出血轉(zhuǎn)化風險。研究表明，對于缺血性卒中靜脈溶栓后血管未再通者，出血轉(zhuǎn)化風險與腦梗死核心密切相關(guān)，而與側(cè)支循環(huán)評分及是否使用rt-PA無相關(guān)性[20]；而血管再通者出血轉(zhuǎn)化風險與側(cè)支循環(huán)不良密切相關(guān)，側(cè)支循環(huán)良好、中等及不良組出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率分別為7.4%、14.8%及34.1%[21]。

CTA源圖像的低密度代表核心壞死灶大小，與嚴重缺血導致血管內(nèi)皮細胞腫脹，血管內(nèi)造影劑減少有關(guān)，也反映了側(cè)支循環(huán)不良及局部組織的嚴重缺血。研究發(fā)現(xiàn)，當CTA源圖像上的最低密度區(qū)與對側(cè)組織CT值相差超過8.1 HU時，其發(fā)生出血轉(zhuǎn)化及不良預后的風險增加，受試者工作特征曲線分析顯示，將CT差值8.1 HU作為界限值預測出血轉(zhuǎn)化的敏感性為69%，特異性為90%[22]。也有研究者應用CTA源圖像進行ASPECTS評分，發(fā)現(xiàn)以ASPECTS＜5分作為界限值預測出血轉(zhuǎn)化的敏感性及特異性分別為75%和85.5%[23]。

3 灌注成像與出血轉(zhuǎn)化風險評估

腦灌注成像可顯示腦組織的血流灌注狀態(tài)、明確其缺血情況及血腦屏障損害程度，并依此來預測缺血性卒中患者的出血轉(zhuǎn)化風險。CTP及PWI為臨床常用的灌注成像技術(shù)，二者血流動力學參數(shù)相似，包括腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、平均通過時間（mean transition time，MTT）、達峰時間（time to peak，TTP）、殘余功能的達峰時間Tmax及血腦屏障滲透率等，但CTP簡單快速的成像特點，使其更適合作為溶栓前影像學評估方案，故對于出血轉(zhuǎn)化的研究，多是應用CTP進行的。動脈自旋標記成像（arterial spin labeling，ASL）是灌注成像中唯一使用內(nèi)源性示蹤劑的無創(chuàng)性灌注成像技術(shù)，是MRI灌注成像的一種，亦可用來預測缺血性卒中患者的出血轉(zhuǎn)化風險。

CBF、CBV、MTT、Tmax等灌注參數(shù)均可反映腦組織的缺血程度及體積，并由此預測出血轉(zhuǎn)化風險。不同研究應用的灌注參數(shù)不盡相同，以CBV≤0.5 mL/100 g、相對腦血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）＜0.98、CBV ASPECTS＜7分、極低腦血容量2.5（very low cerebral blood volume，VLCBV）＞2 mL、Tmax＞14 s、相對腦血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）＜0.48或相對平均通過時間（relative mean transition time，rMTT）＞1.3為界值預測出血轉(zhuǎn)化均具有良好的敏感性及特異性[7，23-27]。在各項參數(shù)中，TTP圖對灌注降低具有高度敏感性，并且數(shù)據(jù)處理時間短。在嚴重缺血區(qū)因無或僅有少量造影劑進入腦組織，TTP圖表現(xiàn)為圖像缺失。以伴隨顱內(nèi)外大血管狹窄或閉塞的缺血性卒中患者為研究對象進行的研究顯示，TTP圖像缺損合并延遲灌注患者血管再通治療后均發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，且出血轉(zhuǎn)化部位與TTP缺損圖相一致；無TTP圖像缺損者即使有延遲再通，也均未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化[28]。

上述各項研究表明，嚴重的低灌注使缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化風險增加，而應用ASL進行的研究表明，卒中后任意時間段的過度灌注狀態(tài)均與卒中后出血轉(zhuǎn)化相關(guān)（OR3.5，95%CI2.0～6.3）。在DWI損傷區(qū)域內(nèi)或周邊ASL顯示過度灌注的患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風險比無過度灌注患者高3倍。其中，發(fā)病12 h后出現(xiàn)過度灌注的患者比發(fā)病12 h內(nèi)出現(xiàn)者更容易發(fā)展為癥狀性出血轉(zhuǎn)化（29%vs5%）[29]。

滲透性相關(guān)系數(shù)Ktrans可用來反應血腦屏障滲透性（blood-brain barrier permeability，BBBP）并預測出血轉(zhuǎn)化風險。Ktrans的高低反映了造影劑外滲程度，正常腦組織中，完整的血腦屏障阻止造影劑由血管內(nèi)滲出，Ktrans值無法測量[30]。研究證實，急性缺血性卒中患者缺血區(qū)BBBP明顯增高[30-32]，梗死區(qū)平均Ktrans值升高與出血轉(zhuǎn)化相關(guān)，以Ktrans值超過0.334/min預測出血轉(zhuǎn)化，敏感性可高達95%，特異性為73%。Ktrans值的高低除與局部BBBP有關(guān)外，尚與經(jīng)血流流入局部的造影劑含量相關(guān)。在局部血流嚴重降低時，盡管血腦屏障破壞嚴重，Ktrans值卻低于周邊組織，成為低灌注與高滲透率不匹配區(qū)，該區(qū)域更易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化[30]。

4 顱腦MRI與出血轉(zhuǎn)化風險評估

顱腦MRI的液體衰減反轉(zhuǎn)恢復（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列顯示的缺血早期高信號改變、腦白質(zhì)疏松及增強MRI顯示的MCA閉塞征均可預測出血轉(zhuǎn)化風險。其中，血管再通治療窗內(nèi)FLAIR高信號源于病變組織含水量的增加，代表了細胞毒性及血管源性水腫，反映了腦組織嚴重缺血及BBBP增加。研究表明，F(xiàn)LAIR早期高信號改變是再灌注治療后出血轉(zhuǎn)化的獨立危險因素（OR18，95%CI2～175）（OR4.37，95%CI1.72～11.12）[33-34]。A Kufner等[33]的研究發(fā)現(xiàn)伴和不伴FLAIR早期高信號改變的缺血性卒中患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率分別為33.3%和9.2%。Sung-Ho Ahn等[34]發(fā)現(xiàn)伴FLAIR早期高信號的再灌注治療患者有48.2%在病變局部發(fā)展為出血轉(zhuǎn)化，尤其是MCA M1～M2段供血區(qū)的皮層-皮層下區(qū)域存在FLAIR早期高信號者，同部位出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率更高，可達68.8%。

多項研究表明中重度腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）增加溶栓后出血轉(zhuǎn)化風險[35-37]。LA是小血管病變的一種，源于血管損傷、慢性腦水腫及遺傳因素導致的血腦屏障破壞及缺血。MRI的T2WI及FLAIR序列可清晰的顯示LA病灶，從而預測出血轉(zhuǎn)化風險[35]。劉艷艷等[36]發(fā)現(xiàn)FLAIR顯示中重度LA患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率高于無LA者（33.3%vs11.1%）。該課題組另一項研究也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LAIR序列顯示中重度LA患者進行靜脈溶栓治療，其出血轉(zhuǎn)化風險升高，溶栓組及非溶栓組的出血轉(zhuǎn)化率分別為32.4%和9.4%[37]。

如前所述，顱腦CT顯示的代表MCA閉塞的HMCAS可預測出血轉(zhuǎn)化風險。有研究者嘗試應用增強MRI顯示閉塞MCA，并研究其對出血轉(zhuǎn)化的預測價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)閉塞的MCA在強化MRI上呈高信號，且管徑較對側(cè)明顯增粗，該影像學特征預測出血轉(zhuǎn)化的特異性高達100%，敏感性為54.5%[38]。雖然特異性高于CT，但因增強MRI掃描時間長及造影劑的應用，使其難以用于臨床快速地評估。

5 DWI與出血轉(zhuǎn)化風險評估

研究表明，應用DWI進行的ASPECTS評分可預測接受溶栓、抗凝及抗栓治療的缺血性卒中患者的出血轉(zhuǎn)化風險，隨著ASPECTSDWI評分的降低，缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化的風險增加[39-40]。DWI所顯示的水分子彌散受限程度可被表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）定量評估。有關(guān)ADC與未接受溶栓治療的缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化關(guān)系的研究表明，出血轉(zhuǎn)化組梗死區(qū)域內(nèi)最小及平均ADC值較非出血轉(zhuǎn)化組降低；以ADC最小值＜450×10-6mm2/s為界值，預測出血轉(zhuǎn)化的敏感性為85.7%，特異性為93.3%。而以ADC平均值＜500×10-6mm2/s為界值，預測出血轉(zhuǎn)化的敏感性及特異性分別為87.9%和95.6%[41]。

此外，對于接受血管再通治療的患者，rADC值（病變局部及對側(cè)鏡像區(qū)ADC比值）可預測缺血腦組織轉(zhuǎn)歸及出血轉(zhuǎn)化風險[42-43]。當缺血區(qū)rADC值＞0.8時，該區(qū)域腦組織多可恢復正常；rADC值＜0.7時，該區(qū)域多進展為梗死；rADC值＜0.6時，患者的出血轉(zhuǎn)化風險增加[42]。另一研究發(fā)現(xiàn)，以rADC值＜0.65作為界值預測血管內(nèi)治療的缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化，其敏感性為80%，特異性為83.6%；同時還發(fā)現(xiàn)，對于rADC值＜0.65的患者，rt-PA治療是發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的獨立危險因素，故對于rADC值＜0.65的缺血性卒中患者，溶栓治療需謹慎[43]。

6 SWI與出血轉(zhuǎn)化風險評估

目前，SWI顯示的腦微出血灶（cerebral microbleeds，CMB）與出血轉(zhuǎn)化的研究結(jié)論不一致。部分研究表明，CMB不能預測抗栓及溶栓治療的缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化的風險[39-40]。但也有研究認為，CMB是急性缺血性卒中患者靜脈rt-PA溶栓后出血轉(zhuǎn)化風險增加的獨立預測因素[44]。新近的一項Meta分析提示，＞10個CMB可增加缺血性卒中患者溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的風險（校正OR18.17，95%CI2.39～138.22），由此，2018年美國AHA/ASA強調(diào)，對于超過10個CMB的急性缺血性卒中患者應慎用溶栓治療[45]。

綜上所述，多種神經(jīng)影像學技術(shù)可通過顯示梗死灶面積、病灶及周圍血流灌注狀態(tài)、血管病變程度及病變血管管壁通透性等因素預測缺血性卒中的出血轉(zhuǎn)化風險。由于血管再通治療的有效性和安全性是有高度時間依賴性的，治療前過度地進行影像學檢查會導致治療時間延誤及醫(yī)療資源浪費。如何適度、合理的應用上述影像學檢查方法，成為臨床醫(yī)師必須面臨及思考的問題。

【點睛】本文對傳統(tǒng)和新發(fā)展的影像學技術(shù)在預測急性缺血性卒中溶栓和血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化風險方面的研究進展進行了概述。