中醫藥防治非酒精性脂肪性肝病的研究進展*

劉夢玲 沈紅藝 李中平

上海中醫藥大學健康營養研究室 (上海， 201203)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的主要臨床病理特征是肝細胞內的脂肪沉積，其發生發展與飲酒無直接聯系[1]。NAFLD是目前世界上最常見的肝臟疾病，是全球公共衛生面臨的重要挑戰[2]。針對NAFLD的發病機制，1998年，Day和James提出了“二次打擊”學說[3]。近年來，NAFLD的發病機制由“二次打擊”學說發展為“多重打擊”學說，包括脂毒性、線粒體功能失調、內質網應激、氧化應激、腸源性內毒素等[4]。目前NAFLD的藥物治療有限且副作用明顯，因此，生活方式的改變，仍是當前最基本的干預方法。然而生活方式的干預與患者的依從性有關，較難取得良好的效果。近年來，中醫藥干預NAFLD收到一些獨到的治療效果。眾多研究表明，中醫藥可通過多途徑多靶點達到干預NAFLD的目的，與NAFLD發病機制的“多重打擊”思想比較吻合。因此，本文就中醫藥干預NAFLD藥理效應及作用機制進行綜述。

1 中藥對NAFLD的作用及機制

廣義的中藥包括中藥復方、單味藥和提取物。中藥復方由君、臣、佐、使四部分組成，可以起到協同作用，一些經典復方對NAFLD呈現出顯著的效果[5]。某些單味藥或者中藥提取物如醌類、萜烯、皂苷、強心苷等被發現對NAFLD具有干預作用[6,7]。中藥干預NAFLD的作用機制主要體現在調節脂代謝、增加胰島素敏感性、抑制氧化應激反應、改善腸屏障、改善炎癥狀態等方面。

1.1 調節脂代謝 肝臟脂質代謝途徑包括脂質的攝取和分解、脂肪的從頭合成途徑、脂肪氧化途徑等。脂代謝紊亂，易導致脂肪的異位沉積，從而誘導NAFLD的產生。其中，肝臟中堆積的脂肪59%來源于脂肪組織分解產生的游離脂肪酸(FFA)；26%來源于脂肪的從頭合成；剩下的15%從飲食中攝取[8]。在脂肪代謝的過程中，涉及一些重要調控轉錄因子，包括固醇調節原件結合蛋白-1c (SREBP-1c)、碳水化合物應答元件結合蛋白(ChREBP)、過氧化物酶體增殖物活化受體(PPARs)等。SREBP-1c在NAFLD中表達增加，激活脂質合成過程中的關鍵酶，如脂肪酸合成酶(FAS)，乙酰輔酶A羧化酶(ACC)等[9]；ChREBP是一種葡萄糖反轉錄因子，在肝臟中表達量最高。ChREBP激活后能夠促進葡萄糖向脂肪酸的轉化，促進脂肪合成；PPARs具有促進FFA氧化分解的作用。人參皂苷被證明可以通過升高PPARs中的一種亞型PPARγ的表達以調節脂代謝進而改善NAFLD[10]。蒼耳子改善NAFLD的藥理機制，被證明與調節轉錄因子SREBP-1c、ChREBP、PPARα三者的表達有關[11]。經驗方十味調脂方被證實能夠通過上調PPARα 的mRNA表達水平來改善肝細胞脂肪變性[12]。此外，腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)能夠通過限制合成途徑，抑制TG的生成及TC的合成[13],經驗方降脂顆粒被證明可以通過增強AMPK信號通路來調節肝臟脂質代謝異常[14]。山楂葉總黃酮通過提高AMPK下游脂肪因子脂聯素的表達來抑制肝細胞的脂肪變性[15]。決明子乙醇提取物通過抑制AMPK/SREBP-1c/FAS信號途徑來調節肝臟脂質合成[16]。從芍藥中提取的芍藥苷和從虎杖根莖中提取的白藜蘆醇均可以抑制NAFLD中從頭合成基因SREBP1-c的表達[17,18]。

1.2 調節胰島素抵抗 胰島素具有降低血糖、促進糖原和脂肪合成的作用。而胰島素抵抗(IR)表現在胰島素敏感性降低，不能發揮對葡萄糖和脂肪的代謝作用，造成脂質異常積聚。IR與肝內脂肪沉積互為因果，是NAFLD發病的標志性因素[19]。脂肪組織分泌的激素類代謝調節因子如成纖維細胞生長因子21(FGF21)、瘦素(LEP)、脂聯素(APN)、炎癥因子均通過旁分泌作用參與IR的形成。研究證實葛根芩連湯可通過降低FGF21、TNF-α水平，升高APN水平，改善NAFLD的胰島素抵抗[20]。經柴胡疏肝散8周治療后的NAFLD大鼠，空腹血糖、胰島素、胰島素抵抗指數、瘦素、TNF-α水平明顯下降，而APN的mRNA表達明顯增加，較好地改善了胰島素抵抗[21]。 胰島素受體底物1(IRS1)的絲氨酸307位點的磷酸化對胰島素信號傳導有一定的阻礙作用[22]。實驗證實二陳湯與苓桂術甘湯干預NAFLD之后，均能通過抑制IRS-1Ser307磷酸化來改善胰島素抵抗[23]。AMPK通過磷酸化調節脂肪因子和能量代謝，臨床研究表明香砂六君子湯治療NAFLD患者4周后，血清瘦素、視黃醇結合蛋白-4及HOMA-IR水平較前顯著降低，AMPK磷酸化水平、APN水平顯著升高[24]。虎杖也可以通過改善NAFLD大鼠血液中FGF21作用的敏感性而上調脂肪細胞APN的表達[25]。大黃素在改善NAFLD中胰島素抵抗的同時，上調了APN的受體AdipoR2的基因及蛋白表達[26]。

1.3 改善氧化應激 活性氧自由基引發的氧化應激是NAFLD進展的重要病理生理基礎。氧化應激主要通過啟動膜脂質過氧化改變生物膜功能，并且與生物大分子共價結合破壞酶的活性，進而引起不同程度的肝損傷。丙二醛(MDA)是機體內TG過氧化的產物，過量的MDA導致細胞膜功能受到破壞，并改變其通透性。細胞色素P450 2E1 (CYP2E1)是一種細胞內氧化自由基的重要誘導劑，參與NAFLD的氧化應激和氧化損傷，CYP2E1在NASH患者中升高與炎癥反應的進程有著密切的關系[27]。主要起到抗氧化作用的蛋白酶有超氧化物歧化酶(SOD)，SOD是機體有氧代謝所必須的一種酶，能夠清除肝細胞內氧自由基、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等。

動物實驗證實[28]，柴胡疏肝散干預NAFLD實驗模型之后，肝臟中SOD、GSH水平升高，而MDA水平降低，改善了氧化應激反應。茵陳蒿湯無論低、中、高劑量，均有抗氧化的作用[29]。單味藥中，桑葉具有較強的抗氧化能力，并且被廣泛用于糖尿病、高脂血癥等疾病的治療[30,31]，最近的研究結果顯示，桑葉提取物使NAFLD模型組大鼠SOD顯著表達，降低細胞因子MLE的水平[32]。何首烏提取物通過降低CYP2E1 mRNA和MDA水平抑制NAFLD大鼠的氧化應激[33]。當歸多糖通過升高肝臟GSH，GSH-Px和血清SOD，改善其抗氧化活性[34]。

1.4 保護腸屏障、減輕炎癥反應 腸屏障的功能對肝臟病理生理具有重要的影響。腸黏膜屏障是腸道防御機制最重要的環節，當腸屏障遭破壞時，腸粘膜通透性增加，內毒素由門靜脈進入肝臟，同時激活免疫系統和炎癥反應，加快肝臟從NAFLD向NASH的進展[35]。 NAFLD狀態下，脂質代謝異常，LPS水平升高，LPS首先與存在于血清中的脂多糖結合蛋白(LBP)相互作用，LBP將LPS傳遞給細胞膜上的CD14和血清中可溶性游離CD14，形成LPS/LBP/CD14復合物[36～38]，該復合物與肝臟中庫弗細胞表面的跨膜受體TLR4相互作用，銜接胞漿內的髓樣分化蛋白88(MyD88)，募集大量銜接分子到膜表面，連接IL-1受體相關激酶(IRAK)、TNF受體相關因子6(TRAF6)，最終使得I-κB降解，NF-κB失去I-κB的抑制作用之后，移位入核并轉錄各種趨化因子和炎癥因子如IL-1β、TNF-α的表達等，引發炎癥級聯反應[39～41]，促進肝臟炎癥的進展。研究顯示，葛根芩連湯對NASH狀態下的炎癥因子具有抑制作用[42]，具有相似藥理效應的復方還有祛濕化瘀湯、護肝清脂湯等[43,44]。 紅芪降脂方通過改善NAFLD中的腸屏障，進而降低LPS、IL-1β和IL-18的水平[45]。天然丹參提取物配方(SNN)可顯著增加NAFLD大鼠腸道緊密連接蛋白ZO-1，occludin和claudin-1蛋白表達，降低腸粘膜通透性[46]。提取物大黃素與LPS同時注射到小鼠體內時，發現大黃素顯著抑制了腸黏膜ERK1 / 2和P38的激活，抑制炎癥反應[47]。姜黃素干預NAFLD小鼠8周后，血清中LPS、ALT、AST水平明顯降低，減輕了肝臟的炎癥損傷[48]。水飛薊賓可通過抑制NAFLD中NLRP3炎癥小體活化并阻止pro-IL-1β裂解，降低炎癥反應[49]。

2 針灸應用于NAFLD的研究

針灸在NAFLD的治療上也有一定的療效，如豐隆穴可降低NAFLD大鼠SREBP-1c表達，以調節脂質代謝異常[50]。實驗研究表明，對NAFLD大鼠施以電針治療4周，取穴分別為足三里、豐隆、三陰交、太沖，檢查結果顯示NAFLD大鼠肝指數降低，同時血清ALT、AST水平均降低[51]。電針刺激NAFLD大鼠雙側肝俞、足三里、太沖、豐隆4周后，抑制了NF-κB活性，增加了PPARγ的mRNA的表達，并降低了MDA、TNF-α水平[52]。電針刺激NAFLD大鼠雙側足三里穴位，引起的TNF-α濃度顯著下降，抑制炎癥反應，同時，足三里穴位注射能夠降低LPS刺激后的促炎細胞因子釋放[53]。針刺治療對胰島素抵抗也有顯著改善效果，如針刺內關、足三里和三陰交能夠增加胰島素信號相關分子IRS1，IRS2，Akt2，PI3K和GLUT4的mRNA表達[54]。

3 討論

隨著人們生活水平的日益提高，生活方式的改變，NAFLD對人們的影響日趨嚴重。雖然許多研究表明中醫藥對NAFLD的治療呈現出良好的效果，成本低，操作簡單，但仍存在許多不足，如復方的具體靶向機制、復方的最佳有效劑量等都有待于進一步明確；單味藥的治療缺乏整體性；藥物提取物的提取工藝也存在諸多不足，提取過程中造成有效成分的損失。如何真正實現將中醫辨證論治與各單味藥及復方的作用機制相結合，是一項的挑戰。針灸治療作為中醫治療多種疾病的有效組成部分，目前研究主要集中在實驗機制方面，鮮有規范化的臨床研究。因此，中醫藥干預NAFLD的藥理效應和機制研究，還有待于進一步的探索和提升。