右美托咪定在ICU應用的研究進展

王剛 王云超（審校）*

右美托咪定是高選擇性的α2-腎上腺素能受體激動劑，作為一種新型的鎮痛鎮靜藥物，在重癥醫學科（Intensive care unit，ICU）得到普遍應用。2013年美國危重病醫學學會（Society of Critical Care Medicine，SCCM）成人ICU患者疼痛、躁動、譫妄處理臨床實踐指南中指出，在成人ICU患者保持輕度鎮靜水平與臨床結局改善有關，建議進行每日喚醒策略，對神經、認知和呼吸功能進行評估，推薦對機械通氣的危重患者用右美托咪定進行鎮靜，對譫妄的治療也推薦用右美托咪定治療［1］。

1 右美托咪定的藥理特點及作用機制

右美托咪定是美托咪定的右旋異構體，屬咪唑類衍生物，通過高選擇性的作用于藍斑核上的α2受體而產生鎮靜、鎮痛和心血管效應。與同屬α2-腎上腺素能受體激動劑的可樂定相比，其α2受體的選擇性（α2/α1比為1620∶1）遠高于可樂定（α2/α1比為220∶1），效價比可樂定高3倍，且其半衰期短（僅為2h）。右美托咪定起效時間大約為15min，輸注1h達到峰濃度；具有雙相半衰期，分布半衰期大約6min，清除半衰期約2h。右美托咪定具有高蛋白結合率（94%）和相對較大的穩態分布（Vdss，1.33L/kg）。

傳統的作用于GABA受體的鎮靜藥物，如苯二氮卓類藥物和異丙酚，因為有一些不良的藥代動力學特征［2］和不良事件使其應用受到限制（如勞拉西泮相關的丙二醇中毒和異丙酚輸注綜合征）。α2-腎上腺素能受體有三個亞型，其中包括α2A，α2B，α2C；右美托咪定主要通過α2A受體產生作用。右美托咪定鎮靜期間主要作用位點是藍斑核。通過多點投射，藍斑核在調節喚醒和自主活動中起著關鍵作用；通過激活藍斑核，結節乳頭核受到抑制，使側腦室視上核活動增加，這與正常的非快速動眼睡眠非常相似。

相比其他鎮靜藥，右美托咪定既能鎮靜，又能鎮痛。鞘內注射右美托咪定的抗傷害作用比另一種α2受體激動劑（可樂定）效果更好。其作用機制可能通過在突觸前的C-纖維和突觸后的脊髓背角神經元上α2A、α2C受體實現的，右美托咪定可通過激活G蛋白偶聯內向整流鉀通道（GIRK，又名Kir3，內向鉀整流通道的一個亞族），使鉀離子外流，引起脊髓膠狀質神經細胞膜超極化，產生突觸前抑制和突觸后抑制作用而產生鎮靜作用。李雄娟等［3］采用SD大鼠切口疼痛模型的研究認為，鞘內預先給予右美托咪定能減輕大鼠急性創傷后的疼痛閾值，增加大鼠脊髓內GIRK2（GIRK的一種）表達，其鎮痛作用可能與右美托咪定通過上調GIRK2蛋白表達有關。伍志坤等［4］認為，右美托咪定也能增加大鼠大腦皮質GIRK1蛋白表達，上調GIRK1蛋白表達達到鎮痛效果。

2 右美托咪定的安全性

右美托咪定抑制了藍斑核去甲腎上腺素的釋放，使機體反應性和交感神經興奮性降低，從而出現鎮靜、低血壓（一過性高血壓可能是因為大劑量的右美托咪定激活了外周血管α2B受體）、心動過緩、減少心輸出量和脊髓介導的鎮痛。但是平均動脈壓、肺動脈壓力、外周血管阻力表現為隨著劑量增加先降低而后升高的雙相反應。心搏出量保持穩定，隨著右美托咪定血濃度升高而出現心動過緩，心輸出量降低。右美托咪定的心血管效應可以用來防治高血壓和心動過速或降低抗高血壓藥物的用量；但這對循環不穩定的患者可能不利。

許多研究突出了右美托咪定相關性心動過緩的不良反應；但事實上右美托咪定只是在劑量過大時會產生心動過緩的風險（＞0.7μg/kg/h），這與需要治療的明顯低血壓風險增加無關［5］；即使出現心動過緩，但也可以通過減少右美托咪定的劑量加以糾正［6］。Eser等［7］進行的一項針對大鼠的缺血性腦保護研究提示，右美托咪定在腦短暫性缺血/再灌注損傷后，對大鼠海馬和齒狀回有神經保護作用。Isguzar等［8］對大鼠進行治療劑量的右美托咪定鞘內注射，產生了明確的鎮痛效應，但未對脊髓組織產生病理性損害。

3 右美托咪定在ICU的應用

Hoy等［9］對右美托咪定在隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究中的藥理特性、療效及耐受性進行回顧性分析后認為，右美托咪定與咪達唑侖或異丙酚相比，其術后譫妄發生率較低；其與呼吸抑制無關；右美托咪定與低血壓和心動過緩有關，兩者均不干預；因此，靜脈注射右美托咪定可以作為短期（＜24h）的主要鎮靜劑，重癥監護環境下，在非插管的成人患者手術和/或其他治療過程中使用。Keating等［10］進行的一項回顧分析認為，右美托咪定應用于ICU機械通氣患者鎮靜效果良好，并能產生良好的程序鎮靜；在應用右美托咪定的患者中，減少了異丙酚、咪唑安定的額外用量和阿片類藥物的需要量，并且右美托咪定更容易管理，耐受性良好，不產生呼吸抑制；雖然出現了低血壓和心動過緩，但是不需要干預措施即能解決。

3.1 右美托咪定與苯二氮卓類藥物 Fraser等［11］檢索納入了1235例患者的6個臨床試驗，分為苯二氮卓類和非苯二氮卓類共四組，進行系統回顧和薈萃分析，結果表明，在成人ICU中，基于右美托咪定或異丙酚的鎮靜方案，而不是以苯二氮類藥物為基礎的鎮靜療法，可能會減少ICU的停留時間和機械通氣的持續時間；并認為需要更大范圍的對照研究來進一步確定非苯二氮卓類鎮靜藥對譫妄和短期死亡率的影響。一項針對40例患有子癇的剖宮產術后婦女進行的隨機對照研究表明，右美托咪定明顯減少ICU滯留時間，有效降低降壓藥物的需求［12］。Riker等［13］在 2005年 3月至 2007年8月間，在5個國家68個中心進行了前瞻性、雙盲、隨機的臨床試驗，納入預期機械通氣時間＞24h的內科/外科ICU患者375例；采用Richmond燥動-鎮靜評估（RASS）和ICU譫妄評估方法（CAM-ICU）對鎮靜水平和譫妄進行評估，對右美托咪定和咪達唑侖進行對照研究，結果認為兩者對機械通氣時間影響無顯著差別，但在鎮靜水平上，右美托咪定治療的患者譫妄發生率明顯減少，并且有更少的心動過速和高血壓，但心動過緩的患者，右美托咪定組也明顯高于咪唑安定組。

Maclaren等［14］對23例存在短期心理應急的ICU患者進行試驗性隨機雙盲研究，采用右美托咪定和咪唑安定進行治療后認為，從咪唑安定過渡至右美托咪定，患者譫妄發生率減少，增加了ICU經歷的記憶，但可能會導致急性應激障礙，兩者鎮靜均需監測低血壓；對ICU記憶的長期影響以及心理結果還需要進一步的對照研究。Lu等［15］對ICU圍拔氣管導管期的80例患者進行隨機對照研究，一組拔管前24h應用咪唑安定，隨后應用右美托咪定直至拔除氣管導管，而另一組一直應用咪唑安定，結果顯示，應用咪唑安定序貫右美托咪定組能有更好的鎮靜效果，呼吸和循環更穩定，不良事件更少。Gao等［16］對ICU內因纖維支氣管鏡檢查而需要鎮靜的148例患者進行了回顧對列研究，認為咪唑安定比右美托咪定鎮靜效果更好，不良事件少，患者配合度高。

Dasta等［17］和Turunen等［18］都從經濟學角度對右美托咪定和咪唑安定在ICU里的應用進行了研究，結論一致認為右美托咪定降低了ICU住院費用，減少了機械通氣時間而降低了機械通氣相關費用。在機械通氣患者中，高效的目標鎮靜和減少神經功能障礙使鎮靜效果更好，相比勞拉西泮，右美托咪定防治譫妄，并使患者存活更長時間，在鎮靜目標水平上的時間比使用勞拉西泮的時間更長［19］。

3.2 右美托咪定與異丙酚 在大頸椎手術中應用右美托咪定或異丙酚，兩者鎮靜效果良好，但是右美托咪定明顯降低心率，需要更大劑量的多巴胺維持血壓。但Mogahd等［20］設計了針對70例冠狀動脈旁路移植術后患者參與的研究，分別予右美托咪定聯合氯胺酮、異丙酚聯合氯胺酮應用，結果顯示，右美托咪定聯合氯胺酮組機械通氣時間更短，需要更少劑量的芬太尼應用，血流動力學穩定性及ICU滯留時間無明顯差別。將異丙酚和右美托咪定分別應用于體外循環下心臟換瓣手術的患者，右美托咪定治療的患者術后微循環更早改善。

而另一項85例內外科患者均參與的試驗性、隨機、雙盲、多中心研究中，對右美托咪定、異丙酚或咪唑安定的對照研究卻得出了另一種結論，在長期鎮靜狀態下，右美托咪定不適合維持RASS至-4分的深度鎮靜，而且對滯留ICU時間和機械通氣時間影響存在不確定性［21］。Jiang等［22］設計有111例ICU內機械通氣患者的研究，分別予右美托咪定和異丙酚應用，發現異丙酚與更多的意識不清有關，更易過度鎮靜，而右美托咪定延長了拔管時間、ICU滯留時間和住院時間。

而新近在ICU開展的一項對比研究中，右美托咪定、咪唑安定、異丙酚被應用于妊娠終止手術患者，結果顯示，右美托咪定有更好的鎮靜效果，血流動力學穩定性更好，且對額外鎮痛藥和降壓藥物的需求量顯著降低，ICU滯留時間也明顯減少［23］。Thoma等［24］對心臟冠狀動脈旁路移植術后的84例患者研究后認為，與異丙酚比較，右美托咪定能有效減少機械通氣時間、ICU停留時間以及住院費用。Liu等［25］設計了一項薈萃分析，對隨機對照試驗進行序列分析，這項研究共納入了8個中心共969例心臟手術后的患者，以評估右美托咪定和異丙酚鎮靜對成人心臟手術后預后的影響，他們認為右美托咪定能減少氣管插管時間，但與異丙酚相比，右美托咪定增加心臟手術后患者的心動過緩可能性。一項針對ICU機械通氣患者的前瞻性隨機研究認為，右美托咪定和異丙酚都可以達到鎮靜目標，但右美托咪定有明顯的心動過緩，而異丙酚會導致平均動脈壓下降［26］。

3.3 右美托咪定與阿片類藥物 阿片類藥物已被廣泛應用于圍術期的鎮痛；阿片類藥物對呼吸功能的影響可能導致肺通氣功能不足而延長機械通氣時間。有研究認為機械通氣患者選擇短效阿片類藥物鎮靜鎮痛即可達到理想效果，但顯著減少機械通氣時間和ICU滯留時間，卻又不增加費用［27］。有學者的病例報道芬太尼聯合右美托咪定導致明顯的心動過緩［28］，Hassan等［29］給纖支鏡導引氣管插管的清醒口腔腫瘤患者，應用芬太尼聯合右美托咪定，卻得到了有利的結論；右美托咪定還可減少芬太尼相關咳嗽發生率［30］。但是在ICU內右美托咪定和芬太尼的應用，還缺乏相關的前瞻性隨機對照研究。

在纖支鏡檢查時，瑞芬太尼可能會影響指尖血氧飽和度和氣道管理，但右美托咪定可能會降低患者檢查的配合度，需要更長時間恢復。Hu等［31］認為，經纖支鏡引導給清醒患者進行氣管插管時，右美托咪定和瑞芬太尼都是有效的鎮靜劑，但是右美托咪定能提供更好的內窺鏡評分、更低的多次插管率和更高的患者滿意度，對血壓流動力學影響也較輕。一項在麻醉蘇醒室進行的前瞻性隨機雙盲研究對比了右美托咪定和瑞芬太尼術后鎮痛效果，兩組鎮痛鎮靜效果差別不明顯，但是右美托咪定有血流動力學優勢［32］。在子宮射頻消融術及清醒開顱治療癲癇術的對照臨床研究中，右美托咪定都有明顯的優勢。Kim等［33］對74例顱腦術后患者應用右美托咪定和瑞芬太尼，研究氣道反射和血流動力學的影響，結果顯示，兩者都對咳嗽、循環有不利影響，但右美托咪定能有更好的呼吸功能保護。到目前為止，仍缺乏右美托咪定和瑞芬太尼在ICU機械通氣患者鎮靜鎮痛大樣本的隨機對照研究。

右美托咪定與舒芬太尼聯合應用，能減少術后舒芬太尼應用劑量，但這些試驗只是把右美托咪定作為一種輔助鎮痛鎮靜藥來進行研究；目前，無將右美托咪定作為觀察對象應用于ICU重癥患者與舒芬太尼進行隨機對照的報道。

一項雙盲研究將右美托咪定和嗎啡應用于心臟術后患者的鎮痛鎮靜，納入的306例患者均＞60歲，得出的結論是，相對嗎啡而言，右美托咪定對心臟術后患者進行有效鎮痛鎮靜，低血壓更少，減少了升壓藥的用量，但有更多的心動過緩［34］。目前為止，還缺乏右美托咪定與阿片類藥物應用于ICU危重病患者或機械通氣患者的隨機對照研究，因此，這兩種藥物應用于這些患者的效果評估，還需要設計嚴格的、大樣本、多中心、雙盲的、隨機對照研究；這給我們的臨床研究提供了一個方向。

4 右美托咪定與譫妄

譫妄是一種急性神經精神病學綜合征，其注意力缺失、思維紊亂、有認知功能障礙和波動過程。精神紊亂的管理在重癥監護中是非常重要的，因為其直接與患者的預后有關。譫妄已被定義為最強有力的病死率、呼吸管理時間、ICU滯留時間以及住院時間的獨立預測因子［35］。

鎮靜劑的應用可以導致譫妄。右美托咪定對直接記憶無影響，并保持了慢波睡眠，因此其較少產生認知紊亂，這個特點對譫妄的預防和診斷幫助較大。

Al-Qadheeb等［36］進行的一項有右美托咪定參與的薈萃分析，該多中心的研究納入17個臨床試驗共2849例患者，目前已有的ICU干預措施無助于減少譫妄發生率和短期死亡率。這項研究得出的結論與《2013SCCM成人ICU患者疼痛、躁動、譫妄處理臨床實踐指南》右美托咪定可用于對譫妄治療的推薦意見［1］存在矛盾。Shehabi等［34］報道右美托咪定應用心臟術后患者的鎮痛鎮靜，沒有出現譫妄病例。在Al-Qadheeb之前的一篇綜述則報道了完全相反的結果，認為右美托咪定對治療危重患者的譫妄有很好的作用［37］。隨后的一項前瞻性研究也認為，右美托咪定應用于心臟術后鎮痛鎮靜，有助于消除焦慮，是治療譫妄的良好選擇［38］。

右美托咪定對譫妄有預防作用主要來自兩個高質量的研究，SECOM研究［13］認為右美托咪定組的譫妄發生率低于咪唑安定組，MENDS研究［19］認為對預防譫妄和昏迷，右美托咪定優于苯二氮卓類藥物。但是一項有24個臨床試驗納入2419名患者的薈萃分析認為，沒有臨床證據表明右美托咪定對譫妄的作用與其他鎮靜劑沒有明顯不同，這不符合其藥理學特點［5］。最近，Peng等［39］設計了共有6個臨床試驗386例患者參與的薈萃分析，認為與咪唑安定相比，接受右美托咪定治療機械通氣鎮靜的患者出現譫妄風險較低。另外一項薈萃分析納入了更多的隨機臨床試驗（共52個），他們認為右美托咪定減少機械通氣時間，降低了譫妄發生的風險

［40］。更多的研究認為，右美托咪定應用于術后和危重患者可以降低譫妄發生率［9，14，41］。

5 結語

右美托咪定對膿毒癥機械通氣患者的死亡率和機械通氣時間無明顯影響；更多的證據顯示，右美托咪定可以作為一個優化選擇應用于機械通氣危重患者效果明顯，減少了機械通氣時間、ICU滯留時間，但同時關注心動過緩和低血壓風險。如果可以減少機械通氣時間和少用鎮痛藥，右美托咪定帶來的心動過緩和低血壓風險不是一個需要特別關注的問題。