神經膠質瘤分子調控與信號通路的研究進展

神經膠質瘤是世界上最常發生的顱內腫瘤。目前，常見的治療方法為最大安全范圍內的外科手術結合術后放療、替莫唑胺化療的方案，但是大部分患者都在確診的兩年內死亡。越來越多的研究發現了神經膠質瘤分子基礎和基因存在異常的改變，同時，先進的基因測序技術和大規模的基因表達研究為神經膠質瘤的靶向治療提供了新的方向。在神經膠質瘤細胞中，許多研究者發現了多個基因的突變和蛋白表達水平的改變，包括癌基因的激活和抑癌基因的沉默。癌癥基因信息數據庫（TCGA）通過大規模的基因測序與蛋白表達分析，提示三個信號通路在神經膠質瘤中發生了不尋常的改變，它們分別是p53信號通路，RTK/RAS/PI3K信號通路和Rb信號通路[1]，這三種信號通路對神經膠質瘤的發生和發展有著至關重要的作用。

1.p53信號通路

抑癌基因TP53，位于17號染色體的短臂，其編碼的蛋白能夠導致細胞周期阻滯于G1期或G2期，并促進細胞DNA損傷和凋亡[2]。TP53基因突變或者缺失喪失功能，或者染色體17p位點的缺失，都會促進腫瘤細胞的克隆性增殖[3]。反復的DNA損傷修復容易誘導TP53基因的突變，導致細胞基因組的不穩定從而誘發癌變[4]。

2.RTK/RAS/PI3K信號通路

神經膠質瘤中，RTK基因家族常常會過表達。其中，EGFR基因的突變擴增現象最為常見，大約40%的神經膠質瘤患者都會發現EGFR基因的突變[1]。PI3K家族能夠直接激活AKT，影響許多下游效應因子比如mTOR。位于染色體10q的PTEN基因編碼的蛋白，可以使PIP3去磷酸化，從而激活PI3K的激活。Ras/MAPK信號通路涉及各種各樣的細胞活動，比如生長、分化和凋亡。

3.Rb信號通路

Rb蛋白能夠被cyclin D，CDK4，CDK6磷酸化，調節細胞周期，RB1基因的突變和CDK4的擴增導致Rb信號通路的失調。

4.促血管生成信號通路

多種促血管生成信號通路的激活，會促進腫瘤內微血管增生，參與腫瘤的生長與侵襲，同樣也是神經膠質瘤的診斷特點之一。血管內皮生長因子（VEGF）及其受體（VEGFR）是非常重要的促血管生成信號通路。在腫瘤細胞和腫瘤相關內皮細胞中，VEGF-A與VEGFR-2的結合，形成VEGFR的二聚體結構，通過激活PI3K/Ras/MAPK信號通路，引起下游信號的級聯反應，對腫瘤細胞的增殖、遷移和存活有重大影響[5]。

5.腫瘤干細胞信號通路

神經膠質瘤干細胞樣細胞（GSCs）具有自我復制，多向性分化和致瘤性的特點。研究GSCs信號通路的變化，對克服惡性膠質瘤對治療的耐受性非常有幫助。SHH和Notch蛋白是GSCs重要的調節因子。Notch信號會促進GSCs的生長和增殖。SHH蛋白與跨膜蛋白質受體Ptch1結合，釋放膜蛋白Smo，激活下游的Gli蛋白。GSCs中其他重要的信號通路還包括Wnt信號通路，BMI-1信號通路和受到RTK調節的VEGF，EGF，bFGF和PDGF等信號通路。

綜上所述，更好的了解神經膠質瘤分子調控和信號通路的機制，為神經膠質瘤分子標記物的發現和分子靶向治療奠定良好基礎。目前，對膠質瘤患者基因改變“實時定量”的分析，使得針對膠質瘤信號通路和GSCs的分子靶向治療取得良好進展。依照分子特征的腫瘤學分類的發展，眾多分子標記物的發現，各式創新療法的開發，為神經膠質瘤患者的診斷、治療、預后帶來巨大幫助。

參考文獻：

[1]Cancer Genome Atlas Research N： Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature 455： 1061-1068， 2008.

[2]Vousden KH and Lane DP： p53 in health and disease. Nature reviews. Molecular cell biology 8： 275-283， 2007.

[3]Sidransky D， Mikkelsen T， Schwechheimer K， Rosenblum ML， Cavanee W and Vogelstein B： Clonal expansion of p53 mutant cells is associated with brain tumour progression. Nature 355： 846-847， 1992.

[4]Bogler O， Huang HJ and Cavenee WK： Loss of wild-type p53 bestows a growth advantage on primary cortical astrocytes and facilitates their in vitro transformation. Cancer research 55： 2746-2751， 1995.

[5]Gomez-Manzano C， Fueyo J， Jiang H， Glass TL， Lee HY， Hu M， Liu JL， Jasti SL， Liu TJ， Conrad CA and Yung WK： Mechanisms underlying PTEN regulation of vascular endothelial growth factor and angiogenesis. Annals of neurology 53： 109-117， 2003.