替加環素挽救性治療血液病合并重癥感染患者的療效及安全性分析

夏 亮 鮑 靜 夏瑞祥

血液病患者因原發病、化療、異基因造血干細胞移植及使用免疫抑制劑治療等導致基礎免疫功能低下，為耐藥菌感染高危人群，及時有效的抗感染治療對于挽救患者生命至關重要。既往研究[1-2]表明，耐碳青霉烯G-菌感染患者病死率可達18.90%～48.00%，在粒缺伴發熱患者甚至高達69%。替加環素為首個應用于臨床的甘氨酰四環素類抗菌藥物，對多數G+需氧菌、G-需氧菌、厭氧菌及不典型病原體均具有良好抗菌活性，近年來用于臨床挽救性抗感染治療取得了較好的治療效果。本研究回顧性分析安徽醫科大學第一附屬醫院血液科收治的27例血液病合并重癥感染患者的臨床資料，評估替加環素挽救性抗感染治療的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇安徽醫科大學第一附屬醫院血液科2015年8月至2018年1月收治的27例血液病合并感染患者為研究對象，應用替加環素前使用含碳青霉烯類抗感染方案治療無效基礎上換用替加環素(輝瑞，美國)挽救性抗感染治療，回顧性分析患者的臨床資料。排除非合并血液病、替加環素使用時間不足3 d的患者。

1.2 治療方案 16例患者使用常規劑量治療(50 mg，每12小時1次，靜脈滴注，首劑加倍)，11例確診多藥耐藥(multi-drug resistance,MDR)菌感染或高度疑似患者使用加倍劑量(100 mg，每12小時1次，靜脈滴注)治療。所有患者均聯合使用其他抗菌藥物，包括：亞胺培南/西司他丁、美羅培南、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、丁胺卡那霉素、利奈唑胺。替加環素使用天數4～32 d，中位使用天數10 d。

1.3 療效判定 根據衛生部2004年頒布的《抗菌藥物臨床應用指導原則》進行療效判定：①痊愈,患者臨床癥狀和體征全部消失，并且實驗室檢查無異常；②顯效,患者臨床癥狀和體征明顯改善，并且實驗室檢查結果明顯好轉；③有效,患者臨床癥狀和體征有所改善，并且實驗室檢查結果有所好轉；④無效,患者臨床體征和癥狀沒有任何改善，甚至有惡化趨勢。總有效為痊愈、顯效與有效之和。

2 結果

2.1 臨床特征 27例患者中位年齡47(15～74)歲，男性14例，女性13例，其中急性髓系白血病9例，骨髓增生異常綜合征5例，異基因造血干細胞術后5例，急性淋巴細胞白血病3例，非霍奇金淋巴瘤3例，慢性淋巴細胞白血病1例，免疫性血小板減少癥1例。粒細胞缺乏患者15例，非粒細胞缺乏患者12例；經驗性治療患者19例，目標治療患者8例。25例(92.59%)患者合并肺部感染，5例(18.51%)合并腹腔感染，3例(11.11%)合并血流感染。2例(7.41%)既往合并2型糖尿病，2例(7.41%)合并高血壓病，2例(7.41%)合并腦梗死，1例(3.70%)合并肺結核，1例(3.70%)合并閉塞性細支氣管炎。

2.2 療效評估 27例患者中，18例治療有效，其中痊愈7例(25.93%)，顯效5例(18.52%)，有效6例(22.22%)，總有效率為66.67%。體溫恢復至正常的中位時間為3.5(1～10)d。16例常規劑量患者總有效率為68.75%(11/16)，11例加倍劑量患者總有效率為63.64%(7/11)，不同劑量患者差異無統計學意義(P=0.310)。11例常規劑量有效患者退熱時間(3.91±2.81)d，7例加倍劑量有效患者退熱時間為(4.63±2.50)d，不同劑量患者差異無統計學意義(P=0.567)。19例經驗性治療患者總有效率為68.42%(13/19)，8例目標治療患者總有效率為62.50%(5/8)，不同治療患者差異無統計學意義(P=0.320)。15例粒細胞缺乏患者總有效率為53.33%(8/15)，12例非粒細胞缺乏患者總有效率為83.33%(10/12)，總有效率差異無統計學意義(P=0.090)。2例更換替加環素治療初始有效患者，1例因原發病未緩解合并顱內出血死亡，1例其后再次出現新發感染。治療失敗患者中，2例血培養證實為念珠菌敗血癥，調整抗感染治療方案后，1例死亡，1例痊愈。

2.3 病原學檢查 27例患者中，共13例檢出病原菌28株，其中痰培養22株、血培養3株、尿培養2株、咽拭子培養1株。G-菌占85.71%(24/28)，真菌占10.71%(3/28)，G+菌占3.57%(1/28)。主要菌株為肺炎克雷伯桿菌12株(42.86%)，陰溝腸桿菌3株(10.71%)，鮑曼不動桿菌2株(7.14%)，銅綠假單胞菌2株(7.14%)。28株病原菌中MDR菌9株，產超廣譜β內酰胺酶(extended spectyumβ lactamase，ESBLs)菌3株。MDR菌包括肺炎克雷伯菌6株、鮑曼不動桿菌2株、產酸克雷伯菌1株，除1株未做藥敏試驗外，均對替加環素敏感。MDR菌對亞胺培南/西司他丁鈉、頭孢哌酮/舒巴坦耐藥，對哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉中介或耐藥。3株ESBLs菌均為肺炎克雷伯菌，對替加環素、亞胺培南/西司他丁鈉均敏感，2株對頭孢哌酮/舒巴坦敏感，1株未做藥敏，2株對哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉敏感，1株中介。

2.4 不良反應 6例患者發生不良反應，不良反應總發生率為22.22%，包括胃腸道反應3例(11.11%)，心律失常2例(7.41%)，膽紅素升高1例(3.70%)。16例常規劑量患者中，3例(18.75%)發生不良反應，包括腹痛伴嘔吐1例，腹瀉1例，膽紅素輕度升高1例，患者均可耐受，停藥后癥狀消失。11例加倍劑量患者3例(27.27%)發生不良反應，包括心房撲動1例，心房顫動1例，惡心嘔吐1例，合并心律失常患者經抗心律失常治療后好轉，停藥后癥狀消失。不同劑量患者不良反應發生率的差異無統計學意義(P=0.250)。

3 討論

碳青霉烯類抗菌藥物是血液病合并重癥感染常用選擇之一，但近年來研究表明耐藥率正呈上升趨勢。2005～2010年歐洲抗菌藥物耐藥監測網年對18家醫院分離到的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌株(Carbapenems resistant klebsiella pneumoniae，KPC)進行監測的結果表明KPC發生率正迅速上升[3]，國內研究[4]亦表明KPC檢出率逐年升高。

替加環素常規劑量為50 mg，每12小時1次,首劑加倍。針對耐藥菌感染，有指南認為加倍劑量(100 mg，每12小時1次)可能更為合適[5-6]，因此我院對MDR菌感染或高度疑似患者研究使用了加倍劑量。除對銅綠假單胞菌天然耐藥外，替加環素對多數MDR菌均具有較高抗菌活性，體外試驗對MDR G-菌、G+菌、厭氧菌抗菌活性優于碳青霉烯類、哌拉西林/他唑巴坦、萬古霉素、利奈唑胺[7-9]。本研究患者替加環素治療總有效率為66.67%，中位退熱時間3.5 d，顯示了較高療效及較快起效時間，但研究并未觀察到加倍劑量具有更高療效，可能與部分患者原發病不能緩解,導致感染反復有關，此外部分患者合并真菌感染亦影響了療效判定。

本研究部分患者未獲得病原學結果，但替加環素亦取得較為滿意療效。吳玉紅等[10]對85例血液病患者使用替加環素治療，結果表明經驗性治療有效率為72.3%，目標治療有效率為73.2%，均取得較好療效。本研究經驗性治療總有效率為68.75%，目標治療總有效率為63.63%，略低于上述報道，提示替加環素經驗性治療及目標治療均具有較好療效。本研究發現非粒細胞缺乏患者總有效率高于粒細胞缺乏患者,但差異無統計學意義(P<0.05)，提示粒細胞缺乏可能是導致患者治療失敗的重要原因之一。

本研究共分離病病原菌株28株，其中MDR菌9株，ESBLs菌3株，共占42.86%，最常見致病菌為肺炎克雷伯菌，藥敏試驗提示MDR菌對碳青霉烯類抗菌藥物均耐藥，但對替加環素均敏感。上述結果提示G-桿菌目前仍為血液科最常見MDR菌。

替加環素常見不良反應為胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹瀉等。本研究患者的不良反應為胃腸道反應、心律失常、膽紅素升高1例，其中心律失常為不常見不良反應，均出現在加倍劑量患者，是否與之相關尚不明確。

綜上所述，目前血液病患者細菌感染仍以G-菌為主，且耐碳青霉烯G-菌問題正日益突出。針對此類患者，替加環素體外試驗敏感性高，實際治療過程中療效確切，安全性較高。