卵巢功能去勢在絕經前轉移性乳腺癌患者中的應用

白文輝

青海紅十字醫院乳腺外科（西寧 810000）

相關數據顯示，我國2015年乳腺癌發病人數約為26.9萬例，占女性惡性腫瘤發病人數的15%，病死率約為7萬例/年，占女性惡性腫瘤死亡人數的7%［1］。隨著目前我國女性結婚及生育年齡的推遲，越來越多的年輕乳腺癌患者在治療過程中有保護卵巢功能的需求［2］。因此在治療疾病的同時尋求到一種針對卵巢功能保護的措施和方法，成為了提高乳癌患者生存質量的主要問題［3］。為具體探討卵巢功能去勢在絕經前轉移性乳腺癌患者中應用的臨床價值，現選取118例確診為絕經前轉移性乳腺癌的患者作為研究對象納入本研究，作出具體分析如下，以期為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1研究對象選取2016年1月至2018年1月118例確診為絕經前轉移性乳腺癌的患者作為研究對象，初始隨機分為觀察組與對照組，排除脫落對象后，最終進入研究的人數為觀察組58例，對照組58例。本研究經過我院倫理委員會批準。納入標準：（1）所有研究對象經病理學檢查證實為遠處轉移的乳腺癌患者；（2）所有研究對象臨床資料完整可靠，可以積極的配合治療及隨訪；（3）所有研究對象均為年齡在18歲到45歲之間的未絕經婦女；（4）所有研究對象乳腺癌原發灶或轉移灶病理經免疫組化檢測雌激素受體陽性，伴或不伴孕激素受體陽性；（5）所有研究對象在確診轉移性乳腺癌后均接受解救化療，根據需要決定是否行放療；（6）所有研究對象出現轉移性乳腺癌之前未接受過相應內分泌治療；（7）所有研究對象均對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：（1）伴有循環、消化、內分泌、血液及其他系統嚴重疾病的患者；（2）伴有嚴重精神類疾病的患者；（3）近3個月內有接受過其他可能干擾本研究結果治療手段的患者；（4）在研究過程中依從性差或中途退出治療的患者。

1.2治療方法對照組研究對象接受常規化療。觀察組研究對象在對照組基礎上給予戈舍瑞林（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字H20100315）皮下注射，3.6 mg/次，每次間隔28 d，治療5至6個周期。

1.3血液標本采集所有研究對象入院確診后均于開始治療前、治療后6個月以及治療后12個月的清晨空腹分別抽取靜脈血3 mL，靜置后離心15 min，速率為3 000 r/min，分離血清并置于-80℃環境下保存，做好時間標記。待所有標本采集完畢后進行檢測。

1.4觀察指標

1.4.1一般資料分別收集兩組研究對象的年齡、體質量、激素受體狀態、病理類型、轉移數目、轉移部位以及接受的解救化療方案等相關資料進行統計學分析，臨床資料搜集由我院專業醫師完成。

1.4.2療效判斷所有研究對象均于治療前、治療過程中、治療結束后以及隨訪過程中定期進行影像學檢查以測量病灶情況。療效判斷采用WHO實體瘤療效評價標準［4］：（1）病灶消失判定為完全緩解；（2）病灶縮小面積大于50%判定為部分緩解；（3）病灶縮小面積在50%至25%之間，或增大面積小于25%判定為病變穩定；（4）病灶增大面積大于25%，或出現了新發病灶判定為病變進展。總有效病例數=完全緩解病例數+部分緩解病例數；疾病控制例數=完全緩解病例數+部分緩解病例數+病變穩定病例數。

1.4.3相關激素水平檢測本研究納入的激素包括雌二醇（estradiol，E2）及卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH），試劑盒購買于德國羅氏有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作，采用電化學發光法檢測E2及FSH水平。

1.4.4卵巢血流相關指標的檢測所有研究對象均在月經第5至7天接受卵巢血流相關指標檢測，排空膀胱后取截石位，采用GE-Vivid 7型彩超診斷儀將套有避孕套的探頭置入陰道內，觀測卵巢間質動脈的峰值流速（peak systolic velocity，PSV）及阻力指數（resistance index，RI）。另選取50例健康體檢人人群作為正常人群的基線對照。

1.5統計學方法采用統計學軟件SPSS 17.0進行數據分析，計數資料以頻數表示，采用Pearson χ2檢驗，計量資料數據以均數±標準差表示，兩數據間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1兩組研究對象一般狀況比較兩組研究對象一般狀況中年齡、體質量、激素受體狀態、病理類型、轉移數目、轉移部位以及接受的解救化療方案相比差異無統計學意義（P＞0.05），說明其具有基線可比性。見表1。

表1 兩組研究對象一般狀況比較Tab.1 Comparing of general status of two groups（n=58） ± s，例

表1 兩組研究對象一般狀況比較Tab.1 Comparing of general status of two groups（n=58） ± s，例

項目年齡（歲）體質量（kg）激素受體狀態ER（+）PR（+）ER（+）PR（-）病理類型浸潤性導管癌浸潤性小葉癌髓樣癌炎性乳癌轉移數目1個2個及以上轉移部位淋巴結胸壁皮膚肺肝骨解救化療方案CAF TAC DA NFL觀察組41.72±5.32 61.23±8.42 49 9 50 4 2 2 3 8 20 10 14 17 8 9 2 0 18 13 7對照組40.88±5.79 60.32±9.01 50 8 48 5 3 2 3 9 19 12 16 15 7 8 2 2 17 13 6 t/χ2值0.64 0.55 51.28 54.21 55.38 57.29 53.29 P值0.53 0.61 0.53 0.41 0.38 0.33 0.47

2.2兩組研究對象療效比較兩組研究對象經過治療后療效相比差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組總有效率（44.83%）較對照組總有效率（32.76%）高，觀察組疾病控制率（60.34%）較對照組疾病控制率（44.83%）高。見表2。

表2 兩組研究對象療效比較Tab.2 Comparing of curative effect of two groups（n=58）例

2.3 兩組研究對象相關激素水平比較兩組研究對象治療前FSH及E2水平相比差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6個月后兩組研究對象FSH及E2水平較治療前均有所下降，且兩組研究對象治療后FSH及E2水平相比差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組FSH及E2水平均較對照組高；治療12個月后觀察組研究對象FSH及E2水平較治療6個月時有所升高，而對照組研究對象FSH及E2水平較治療6個月時無明顯改變。見表3和圖1。

表3 兩組研究對象相關激素水平比較Tab.3 Comparing of associated hormone levels of two groups（n=58） ± s

表3 兩組研究對象相關激素水平比較Tab.3 Comparing of associated hormone levels of two groups（n=58） ± s

項目治療前FSH（mIU/mL）E2（pg/mL）治療6個月后FSH（mIU/mL）E2（pg/mL）治療12個月后FSH（mIU/mL）E2（pg/mL）觀察組6.56±1.24 179.34±12.38 4.30±0.58 132.48±7.49 5.77±0.31 141.30±9.38對照組6.44±1.31 177.45±13.20 3.39±0.75 76.49±6.50 3.31±0.64 75.32±7.01 t值0.62 0.71 2.58 2.70 2.65 2.68 P值0.55 0.47 0.01 0.00 0.00 0.00

2.4 兩組研究對象卵巢血流相關指標的比較經測量正常人群PSV為（8.83± 0.84）cm/s，RI為1.77±0.23。兩組研究對象治療前PSV及RI相比差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6個月及12個月后兩組研究對象PSV較治療前均有所下降，且兩組研究對象治療后PSV相比差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組PSV均較對照組低；治療6個月及12個月后兩組研究對象RI較治療前均有所上升，且兩組研究對象治療后RI相比差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組RI均較對照組高。見表4。

圖1 兩組研究對象相關激素水平比較Fig.1 Comparison of hormone levels between the two groups

表4 兩組研究對象卵巢血流相關指標的比較Tab.4 Comparing of ovarian perfusion relevant indicators of two groups ± s

表4 兩組研究對象卵巢血流相關指標的比較Tab.4 Comparing of ovarian perfusion relevant indicators of two groups ± s

項目治療前PSV（cm/s）RI治療6個月后PSV（cm/s）RI治療12個月后PSV（cm/s）RI觀察組（n=58）20.33±2.29 0.66±0.15 11.28±1.15 1.47±0.37 9.37±0.93 1.71±0.39對照組（n=58）20.48±2.35 0.65±0.16 14.96±0.51 1.17±0.28 11.93±0.87 1.37±0.28 t值0.60 0.55 2.65 2.61 2.70 2.73 P值0.57 0.61 0.00 0.01 0.00 0.00

3 討論

乳腺癌目前已成為威脅女性身心健康的最主要腫瘤之一，發病率居女性惡性腫瘤的第一位［5］，且呈現出年輕化趨勢，國外研究發現約四分之一乳腺癌患者處于絕經前期［6］，在國內則約超過了半數乳腺癌患者處于絕經前期［7］。隨著女性癌癥患者生存率的逐步提高，目前在乳腺癌的輔助治療手段上，主要包括化療及手術去勢治療。臨床上化療可使乳腺癌患者獲益是肯定的，但同時也損害了患者的卵巢功能，這一醫源性損傷可誘發絕經前婦女卵巢功能減退，導致提前閉經以及不育，對患者的生活質量產生了不利影響［8］，手術治療則為不可逆的有創性手段，患者的接受度較低［9］。目前在學界已公認乳腺癌的發生、發展與雌激素有著密切的關系，若對雌激素進行阻斷則可有效遏制乳腺癌細胞的生長，并且誘導腫瘤的自身凋亡［10］。藥物去勢是指通過藥物作用的手段抑制患者卵巢功能，在避免手術對生物體的直接損傷作用的條件下達到與手術去勢相同的效果［11］。

戈舍瑞林是常用的促黃體激素釋放激素類藥物，其結構與內源性促黃體激素釋放激素類似，可與垂體前葉促黃體激素釋放激素受體結合［12］。有學者提出戈舍瑞林治療乳腺癌取得的治療效果與手術去勢的療效相當，可以有效取代手術卵巢去勢的傳統手段［13］。有學者提出戈舍瑞林作為一種可逆性卵巢功能抑制劑，當研究對象停止使用該藥物1年以后，90%的研究對象月經復潮，其平均復潮時間為 5 個月［14］。HACKSHAW 等［15］對乳腺癌患者長達12年的研究隨訪結果中顯示，針對不同治療方案的乳腺癌患者加用戈舍瑞林后，可使其死亡風險降低2.6%至8.5%。但同時需警惕乳腺癌患者卵巢功能的恢復可能會刺激隱匿性腫瘤細胞的生長，尤其是激素敏感類型的腫瘤，從而誘發新發病灶或加重原有疾病［16］。

在治療效果上接受戈舍瑞林皮下注射的患者總有效率（44.83%）及疾病控制率（60.34%）均較常規化療組的總有效率（32.76%）和疾病控制率（44.83%）高，說明卵巢功能去勢在絕經前轉移性乳腺癌患者中應用具有較好的臨床療效。本研究中納入的FSH及E2是評價卵巢功能的直觀指標。當卵巢功能衰退時，抑制素分泌減少，解除了其對FSH分泌的抑制，FSH的水平隨之升高［17］，E2水平則是隨著FSH水平波動而波動的下游激素。本研究結果表明治療6個月后兩組研究對象FSH及E2水平較治療前均有所下降，且接受戈舍瑞林皮下注射的患者較常規化療組FSH及E2水平高。但治療12個月后觀接受戈舍瑞林皮下注射的患者FSH及E2水平較治療6個月時有所升高，而接受常規化療的對照組FSH及E2水平較治療6個月時無明顯改變。這說明戈舍瑞林通過抑制垂體分泌卵泡刺激素來抑制卵巢雌二醇的合成，在化療期間通過抑制卵巢功能，可以達到減輕化療藥物對卵巢的損害的作用，從而達到保護卵巢功能的目的，并且這種作用是可逆的。卵巢血流變化可用來評估卵巢功能［18］，卵巢的血液供應來自于子宮動脈的上行支以及卵巢動脈，為卵泡及黃體提供營養，使其充分發育后產生激素［19］。本研究中選取的PSV可以反映卵巢的儲備功能，RI則可反映卵巢收縮期峰值流速與舒張期低值流速的比值，兩者聯合檢測可較好的反應卵巢的血流情況，且血流情況可作為評估治療后卵巢功能的有效指標。本研究結果發現治療6個月及12個月后均為接受戈舍瑞林皮下注射的患者較常規化療組的患者卵巢血流相關指標呈現較好的狀態，說明戈舍瑞林可在一定程度上保護卵巢的血流供應，保護卵巢功能，這對于有維持正常月經周期及生育功能的女性患者來說無疑是意義重大的。

綜上所述，卵巢功能去勢在絕經前轉移性乳腺癌患者中應用不僅具有較好的療效，而且能有效預防化療引起的卵巢功能損傷，具有保護卵巢功能的作用，從而提高患者的生存質量。對于其他有保留生育功能需求的激素相關性腫瘤女性患者，戈舍瑞林也有可能可以作為一種新的選擇及研究方向。同時本研究由于納入的研究樣本局限于1所醫院，很多結果無法通過統計學分析發現差異。且本研究針對相關激素的檢測只選取了治療前、治療6個月后以及治療12個月后的3個時間點，無法繪制出完整的激素水平變化曲線從而更為明確的掌握相關的病生理機制，本課題研究小組將在后期的研究中對此進行深入探討。