鹽酸舍曲林聯合阿司匹林對抑郁癥患者自殺風險的影響

陳達寧,王藝明

(貴州醫科大學附屬醫院心理科，貴陽 550002)

抑郁癥是最常見的精神障礙之一，以心境低落、興趣減低、精力下降為主要的臨床特征，根據WHO疾病負擔報道，抑郁癥所致疾病負擔在全球非感染性疾病中列首位，占10%，近似于所有癌癥所致疾病負擔(11%)[1]。2014年WHO的相關數據顯示，我國每年有12萬人死于自殺，自殺率為8.7每10萬人；抑郁癥是自殺的獨立危險因素，約2/3的抑郁癥患者有過自殺行為，他們自殺死亡的風險是健康人群的19倍[2]。有研究顯示，抑郁癥患者血清炎癥因子干擾素(IFN)-γ、白細胞介素(IL)-10和神經生長因子(NGF)、NT-3 水平均顯著高于健康人群[3]。有研究認為，炎癥反應和炎性細胞因子在抑郁癥患者的自殺行為中起著關鍵的病理生理作用[4]。抑郁癥患者中的自殺未遂者血漿中IL-6水平明顯高于健康人群，并認為可將血漿中IL-6水平作為抑郁癥患者自殺的一個特征性標志[5]。有研究提出一些非甾體類抗炎藥如阿司匹林或辛伐他汀等有抗炎作用的藥物有助于抑郁癥患者的治療[6]。有研究提出采用阿司匹林短期治療可改善抑郁癥患者的癥狀，能有效緩解抑郁癥狀[7]。本研究目的在于探討鹽酸舍曲林聯合阿司匹林治療對抑郁癥患者自殺風險的影響，觀察其對抑郁癥患者血清中炎性細胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年10月至2017年6月貴州醫科大學附屬醫院心理科及貴州省第二人民醫院心身病房住院部患者，年齡18～65歲。納入標準：《疾病和有關健康問題的國際統計分類(第10次修訂本)》(ICD-10)抑郁癥的診斷；滿足漢密爾頓抑郁量表(HAMD)≥20分、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)≥21分者和焦慮自評量表(SAS)≥50分、抑郁自評量表(SDS)≥50分。排除標準：對阿司匹林、其他水楊酸鹽，或藥品的任何其他成分過敏；水楊酸鹽或含水楊酸物質、非甾體抗炎藥導致哮喘的歷史；器質性精神病患者；一直服用五羥色胺再攝取抑制劑治療的抑郁癥患者，停藥時間小于1個月；物質依賴；藥源性抑郁；嚴重的心、腦、肝、腎功能損害及糖尿病；活動性消化性潰瘍患；凝血功能障礙；處于妊娠期。研究分組及治療：60例入組患者采用隨機數字表法完成隨機分入治療組和對照組，每組30例。一組在常規鹽酸舍曲林治療基礎上加用阿司匹林100 mg 每日1次口服；另一組單用鹽酸舍曲林治療作為對照。本研究經貴州醫科大學附屬醫院倫理委員會批準，所有患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1實驗室指標 所有入組者在治療前、治療第2周末、治療第4周末采清晨空腹血5 mL，經離心(3 000 r/min)15 min后取上層血清，用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測各組患者血清炎性反應指標：超敏C反應蛋白(hs-CRP)、IL-1β、IL-6、IFN-γ、IL-10水平。

1.2.2量表評分 使用貝克自殺意念量表(BSI-CV)，包含自殺意念強度(BSI-CV1)和自殺傾向強度(BSI-CV2)進行評分檢測；使用HAMD及HAMA進行評分。評分由2位主治醫師以上職稱的精神科專業醫師評價完成。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者基線比較

研究入組共60例，治療組完成追蹤26例，失訪4例；對照組完成追蹤27例，失訪3例。7例受試者退出原因包括：1例外出就學，2例外出打工無法繼續接受隨訪，2例隨訪期間發生呼吸道感染，1例意外妊娠和1例發生骨折；全部入組者均無藥物或物質濫用，且均未出現牙齦出血、胃腸道出血、血尿等凝血功能障礙表現。兩組從性別、年齡、起病年齡、發作次數、既往住院次數、文化水平(表1)、治療前的病情嚴重程度來進行基線比較(表2)，差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組患者治療前的量表評分及炎性細胞因子濃度水平差異均無統計學意義(P>0.05),見表3。

表1 兩組患者基本信息比較

表2 兩組患者治療前SAS、SDS量表評分比較[n(%)]

表3 兩組患者治療前量表評分及實驗室指標濃度水平比較

2.2 治療后比較

有53例患者最后完成追蹤，其中對照組27例、治療組26例，兩組患者基線匹配。兩組患者在治療過程中鹽酸舍曲林用藥的最大劑量比較見表4。

表4 兩組患者在治療過程中鹽酸舍曲林用藥的最大劑量比較[n(%)]

2.2.1兩組之間各項量表減分率比較 結果表明與對照組比較，治療組自殺意念強度和自殺傾向強度、焦慮程度在治療第2周末和第4周末時減分率比較差異均有統計學意義(P<0.05)，抑郁程度在第2周末和第4周末時減分率差異均無統計學意義(P>0.05)，見表5。

2.2.2兩組之間各項炎性細胞因子濃度水平比較 與對照組比較，治療組IL-10水平的提高及IL-6水平的下降在治療4周末時差異有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表5 兩組各項量表減分率比較

表6 兩組各項炎性細胞因子水平比較

2.2.3相關性分析 IL-6水平與HAMA、HAMD評分呈正相關(P<0.05)，但與BSI-CV1、BSI-CV2評分不存在相關性，見表7。

表7 IL-6水平與HAMA、HAMD、BSI-CV1、

3 討 論

自殺是抑郁癥最嚴重的行為結果，自殺風險的干預也是抑郁癥急性期治療的突出難點，但目前的抗抑郁治療藥物均存在短期內無法減低自殺風險，甚至有可能增加自殺風險的不足，另外抑郁癥時炎性細胞因子的失衡可能進一步加重抑郁癥的病情，導致抑郁癥的治療難度增加，故探索抑郁癥急性期降低自殺風險的治療方法，了解治療中炎性細胞因子的變化情況對治療具有積極意義。

本研究選擇單用舍曲林與舍曲林聯合阿司匹林比較治療抑郁癥，觀察抑郁癥患者BSI-CV、HAMA、HAMD量表評分變化來分析舍曲林聯合阿司匹林對抑郁癥患者的自殺風險及血清中炎性細胞因子的影響，為舍曲林聯合阿司匹林治療抑郁癥患者的臨床應用提供一定的理論依據。

3.1 鹽酸舍曲林聯合阿司匹林治療對自殺風險的降低更明顯

本研究發現，聯合治療組的治療在抑郁癥患者的自殺意念強度和自殺傾向強度及焦慮程度的改善方面更具優勢。根據辛立敏等[8]、陳發展等[9]的研究結果，本課題組認為鹽酸舍曲林聯合阿司匹林治療較舍曲林單藥治療能更好地控制抑郁癥患者的焦慮癥狀，從而更有效地降低自殺風險，這與國內外的研究結果一致[10-12]。治療組因焦慮程度下降更加明顯，故而一定程度上對自殺風險的干預效果較對照組更有效，這提示阿司匹林在治療抑郁癥患者時對其焦慮癥狀的緩解與抗抑郁藥物具有一定的協同作用，產生這一結果可能的機制是阿司匹林在短期的治療過程中對CNS導致焦慮癥狀的炎性細胞因子或/和與自殺行為有關的炎性細胞因子的影響更加積極，因此治療組對自殺行為的干預更加有效。

3.2 鹽酸舍曲林聯合阿司匹林治療對抑郁癥患者的部分炎性細胞因子濃度變化影響更明顯

根據國外研究顯示抗抑郁藥物能降低IL-1β、IFN-γ及升高IL-4和IL-10，逆轉抑郁癥時免疫系統的失衡，IL-10 是一種多效性的生長因子，可以抑制促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8 及 IL-12 的合成和分泌，抑制 caspase-3 介導的神經元凋亡，能改善神經炎癥、認知障礙及神經退行性病變[13]，本研究結果中IL-6的變化與之一致。IL-10水平經聯合治療上升情況較對照組明顯，且亦說明阿司匹林在聯合治療中發揮其主要的藥理藥效學抗炎效果，對患者體內炎性細胞因子水平的變化起到了一定的作用，以利于神經免疫系統中炎性細胞因子的水平趨于平衡。

3.3 IL-6水平變化與HAMA、HAMD評分呈正相關

IL-6的過度分泌得到控制后可增加海馬區域內5-HT和色氨酸的釋放增加，從而減輕抑郁癥狀[14]。SLOTA等[15]和LI等[16]研究發現，NE通過刺激促炎細胞因子和金屬蛋白酶的合成誘發炎癥，β腎上腺素受體與IL-6、NE結合，從而增強細胞內活性氧簇活化 b-ADR-NAD (P)H氧化酶體系合成NF-kB 信號通路，同樣，NE 與β2腎上腺素受體結合于T CD8+細胞，導致了IL-6 mRNA 表達增加和某些促炎細胞因子的血清水平升高。本課題組推測在治療過程中，通過上述機制，IL-6的分泌得到控制后增加了大腦海馬區域內5-HT的釋放，從而使得抑郁癥狀得到緩解，故IL-6水平變化與HAMA、HAMD評分呈正相關。但IL-6水平并未與BSI-CV1、BSI-CV2評分直接相關，提示IL-6對自殺行為的干預并可能非直接作用，而是通過緩解抑郁癥狀、改善疾病行為間接影響自殺行為的發生，當IL-6的分泌得到更快抑制或平衡時，也可能間接的影響自殺行為發生的風險。

綜上所述，本研究首次探討了鹽酸舍曲林聯合阿司匹林對抑郁癥患者自殺風險及炎性細胞因子的影響，研究結果提示鹽酸舍曲林聯合阿司匹林治療對抑郁癥患者炎性細胞因子的調整存在積極的影響，聯合治療對降低抑郁癥患者的自殺風險可能有積極的作用。此外，聯合用藥并未增加患者發生出血事件的風險，對臨床用藥具有一定指導意義。