T細(xì)胞營救計劃

呂默默

在中國象棋里，只有車、馬、炮、兵四種棋子可以跨過“楚河漢界”，到對方的“陣地”沖鋒陷陣。倘若這些棋子無法“過河”殺敵，這盤棋就不可能贏。與之相似，在癌癥免疫治療過程中，T細(xì)胞也需要“過河”才能發(fā)揮最大作用。最近，美國杜克大學(xué)的皮特教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊在腦部腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，進(jìn)入大腦的腫瘤能使身體免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞被“囚禁”在骨髓中無法“過河”殺敵，他們仔細(xì)研究了導(dǎo)致這一現(xiàn)象發(fā)生的原因，并大膽地開展了關(guān)于T細(xì)胞的營救計劃，這為以后的癌癥免疫治療帶來新的曙光。

T淋巴細(xì)胞：抗擊腫瘤的“主力軍”

手術(shù)、放療和化療是癌癥治療的三大傳統(tǒng)療法，免疫療法則是近年來備受矚目的“第四種療法”。癌癥免疫療法是幾種免疫治療手段的統(tǒng)稱，目前最熱門的兩種療法分別是免疫檢查點抑制劑療法和T細(xì)胞免疫療法（簡稱CAR-T）療法。

在人體免疫系統(tǒng)中，T淋巴細(xì)胞（簡稱T細(xì)胞）是保衛(wèi)人體的重要“士兵”，具有識別“敵我”的能力，也是抗擊腫瘤的“主力軍”。當(dāng)T細(xì)胞識別出基因突變的癌細(xì)胞之后，就會發(fā)起攻擊，在一定程度上治療癌癥，延緩病程。雖然癌細(xì)胞也有自我保護(hù)機(jī)制——“偽裝逃逸”，但近年來科學(xué)家逐漸破解了這種癌細(xì)胞特有的機(jī)制，讓T細(xì)胞“擦亮雙眼”，能準(zhǔn)確地查殺癌細(xì)胞。所以提高T細(xì)胞的濃度，對治療癌癥有著非常積極的作用。

身體里出了“叛徒”

皮特教授多年來一直專心致力于腦癌治療的研究，他的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)新確診、還未接受治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（腦癌的一種）患者的免疫力竟然十分低下。通常健康人體內(nèi)的CD4輔助T細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞的一種，免疫系統(tǒng)里的“主力軍”）的數(shù)量在每毫升7 000—10 000之間，但膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者卻只有不到200。這樣低的濃度不僅讓患者免疫力低下，更容易受到各種感染，同時也會使得癌癥進(jìn)一步惡化。

T細(xì)胞最初來源于骨髓的造血干細(xì)胞，經(jīng)過一步步分化，形成初始T細(xì)胞。初始T細(xì)胞再轉(zhuǎn)移到胸腺。起初，這些“士兵”在這里鍛煉、成長， “變身”為武功更高強(qiáng)的“士兵”——T淋巴細(xì)胞，成長了的“士兵”們再通過胸腺釋放到全身血液和淋巴循環(huán)系統(tǒng)中，上場殺敵。

究竟是什么原因使得殺敵的“士兵”T細(xì)胞變得這么少呢？皮特教授的團(tuán)隊在研究中發(fā)現(xiàn)，這些負(fù)責(zé)運送“士兵”的系統(tǒng)并未出現(xiàn)差錯，而是源頭出現(xiàn)了問題，我們的身體里出現(xiàn)了“叛徒”。

研究團(tuán)隊建立了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型，檢查這些小鼠的骨髓后，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞在這里的數(shù)量比一般情況下高出了3—5倍之多！但其他免疫細(xì)胞并沒有增多，只有T細(xì)胞這個特殊“士兵”增加了。

這是什么原因呢？研究人員從腫瘤小鼠身上收集T細(xì)胞并打上標(biāo)記，然后再注射回腫瘤小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)這些T細(xì)胞很冤枉，它們很愿意去前線“殺敵”，但實在出不去！

骨髓為什么要“當(dāng)叛徒”，將T細(xì)胞“囚禁”呢？隨著研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)了這其中的秘密。

被破壞的“通行證”

去海外旅游需要護(hù)照，《西游記》中師徒四人去西天取經(jīng)也有通關(guān)文牒，研究人員發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞從骨髓里出來也需要類似的“通行證”。

通常T細(xì)胞表面帶有大量結(jié)構(gòu)各異的受體，其中多是識別各式各樣的抗原和做傳遞信號之用，此外受體還有一個很重要的作用——身份識別，作為進(jìn)入人體器官的“通行證”。假如T細(xì)胞丟失了出入骨髓的受體，也就是專有的“通行證”，就會被“囚禁”在骨髓中。

實驗人員在排除了幾種受體之后，把目標(biāo)鎖定在一個叫SIP1的受體上。已有研究表明，SIP1的物質(zhì)形成可以作為幫助T細(xì)胞離開骨髓的“通行證”。如果小鼠腦中的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤“暗中”破壞了T細(xì)胞表面這一特殊“通行證”，T細(xì)胞就被困在了骨髓當(dāng)中，無法到達(dá)身體各處去抗擊癌細(xì)胞。

皮特的團(tuán)隊已經(jīng)做了其他對照實驗，其中之一是把乳腺癌、黑色素瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤分別移入小鼠的顱腦當(dāng)中進(jìn)行觀察。實驗結(jié)果顯示，這些腫瘤細(xì)胞都會引起身體中骨髓的“背叛”，反而將T細(xì)胞“囚禁”。這說明骨髓的這種行為與腫瘤種類無關(guān)，而是與腫瘤的生長位置有關(guān)。至于這些癌細(xì)胞如何破壞T細(xì)胞表面的“通行證”，科學(xué)家仍需要一段時間才能查明真相。

營救T細(xì)胞

既然T細(xì)胞表面的“通行證”被破壞了，給它再做一個不就行了？然而，在T細(xì)胞表面重建“通行證”十分困難。

研究團(tuán)隊首先使用了基因技術(shù)在一些突變小鼠T細(xì)胞表面固定S1P1受體“通行證”，T細(xì)胞果然可以順利出入T細(xì)胞。之后，科學(xué)家又使用了4-1BB激動劑，這是一種可以“叫醒”并使得T細(xì)胞變得活躍起來的物質(zhì)。使用了這兩種技術(shù)之后，患上膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的小鼠長期生存率提高了50%。但現(xiàn)在仍沒有穩(wěn)定的藥物使得SIP1這種“通行證”固定在T細(xì)胞表面，所以大范圍營救T細(xì)胞很難實現(xiàn)。

如果不能給T細(xì)胞這個“士兵”重新做“通行證”，那么讓骨髓主動放行可行嗎？研究團(tuán)隊也做了這方面的嘗試，使用了一種叫“粒細(xì)胞集落刺激因子”的物質(zhì)來使得骨髓主動釋放沒有“通行證”的T細(xì)胞，加上配合4-1BB激動劑讓T細(xì)胞活躍起來，如此雙管齊下，小鼠的生存率提升了40%。

雖然以上方法都有一定的療效，但科學(xué)家的最終目標(biāo)仍然是找到腦部腫瘤破壞T細(xì)胞“通行證”的具體過程，從根源解決骨髓“囚禁”T細(xì)胞的行為，如此便可徹底營救T細(xì)胞了。

除了營救T細(xì)胞之外，科研人員還給它進(jìn)行了基因工程改造，給“士兵們”裝上了一個專門識別癌細(xì)胞的“導(dǎo)航儀”，大大提高了T細(xì)胞對癌細(xì)胞的識別能力和攻擊力。這就是備受矚目的癌癥免疫療法CAR-T療法。對于使用傳統(tǒng)手段難以治愈的白血病患者，此療法緩解或治愈率超過50%，其卓越的成績?yōu)樽罱K治愈癌癥帶來了希望。

隨著對癌癥免疫反應(yīng)以及調(diào)控機(jī)制的深入了解，科學(xué)家研究出了更多有效的治療癌癥的方法，這其中癌癥免疫療法有望撐起“半邊天”，成為癌癥治療的重要手段。或許在未來，像T細(xì)胞這樣的“士兵”真的變?yōu)榱税┘?xì)胞的終結(jié)者，讓癌癥成為可治可控的病癥。