高齡輕型缺血性腦卒中患者治療方案的療效觀察

張云鵬 陳 肖 楊 雪 申曉平 魏依蘭 馬 征 張曉璇 竇志杰

(承德醫學院附屬醫院神經內科，河北 承德 067000)

國立神經病及腦卒中研究所(NINDS)及歐洲急性腦卒中協作研究第三次實驗(ECASSⅢ)試驗〔1，2〕，為發病4.5 h內缺血性腦卒中(AIS)患者靜脈應用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)溶栓治療奠定了夯實的基礎。國內外AIS診治指南一直推薦靜脈應用rt-PA的血管再通治療，但該治療方法存在致死性顱內出血的風險?？紤]到顱內出血轉化與獲益，我們一直不看好輕型腦卒中、年齡>80歲患者選擇靜脈溶栓治療。臨床醫師面對高齡輕型腦卒中患者時，做出溶栓治療的決策束手束腳，但新版腦卒中指南對以往觀點提出挑戰，不再將年齡≥80歲納入禁忌證，且推薦致殘性的輕型腦卒中患者溶栓治療。本研究探討高齡輕型AIS患者應用不同治療方案的臨床效果。

1 對象和方法

1.1研究對象 2014年1月至2018年4月在承德醫學院附屬醫院住院治療的高齡輕型AIS患者86例，男52例，女34例，年齡80～90歲，平均(82.93±2.34)歲。納入標準： ①符合中國急性缺血性腦卒中診治指南〔3〕；②1 h<發病時間<4.5 h；③年齡≥80歲；④溶栓前美國國立衛生院研究院腦卒中量表(NIHSS)評分≤5分〔4，5〕；⑤家屬簽署知情同意書。排除標準：①符合AIS診治指南公布的靜脈溶栓絕對禁忌證〔3〕；②驚厥發作后神經功能缺失；③證實頸動脈夾層；④癡呆；⑤證實腦內微出血及動脈瘤；⑥既往有嚴重腦卒中病史，此次癥狀發作前改良Rankin量表(mRS)評分 >1分；發病時間不能確定的患者。86例患者中，未接受溶栓治療33例作為對照組，男23例，女10例，年齡80～89歲，平均(83.21±2.38)歲。接受rt-PA溶栓治療的53例，其中接受0.6 mg/kg治療方案的25例作為低劑量組，男13例，女12例，年齡80～90歲，平均(82.96±2.54)歲；接受0.9 mg/kg治療方案的28例作為標準劑量組，男16例，女12例，年齡80～88歲，平均(82.57±2.12)歲。三組臨床基線資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組患者臨床基線資料比較

1.2治療方法 對照組入院后給予阿司匹林(100 mg)聯合氯吡格雷(75 mg，首劑300 mg)晚一次口服抗血小板聚集治療。其他兩組給予注射用阿替普酶(德國勃林格殷格翰公司)，分別按0.6 mg/kg、0.9 mg/kg計算用量，最大劑量為90 mg，1 min內將其10%靜脈推注，其余90%用0.9%氯化鈉注射液稀釋后持續靜脈滴注60 min。溶栓治療24 h后復查頭顱CT未見出血者，給予阿司匹林100 mg晚一次口服抗血小板聚集治療。

1.3評價指標及標準 記錄分析患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病、高脂血癥、房顫、高血壓、收縮壓、舒張壓、腦梗死病史、同型半胱氨酸(Hcy)、基線NIHSS評分、發病到溶栓治療時間(OTT)等一般臨床資料。通過記錄患者入院或溶栓治療后24 h、14 d NIHSS評分≤1分患者例數，3個月mRS評分≤2分患者例數評估治療效果。通過記錄7 d內癥狀性顱內出血(SICH)、90 d內臥床、死亡患者例數評價治療安全性。SICH：復查頭顱CT/磁共振成像(MRI)出現顱內出血>梗死面積的30%、基線神經功能惡化NIHSS評分至少增加4分或死亡。

1.4統計分析 采用SPSS19.0軟件進行方差分析，LSD-t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

標準劑量組的SICH患者例數顯著高于對照組、低劑量組(P<0.05)。對照組的90 d臥床患者例數顯著高于低劑量組(P<0.05)，高于標準劑量組，但差異無統計學意義(P>0.05)。低劑量組、標準劑量組的14 d NIHSS評分≤1分、90 d mRS評分≤2分患者例數顯著高于對照組(P<0.05)。三組間顱內出血、90 d死亡、24 h NIHSS評分≤1分患者例數比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組患者治療預后比較〔n(%)〕

與對照組比較:1)P<0.05；與低劑量組比較:2)P<0.05

3 討 論

靜脈給予rt-PA治療是AIS患者血管再通重要措施之一，但輕型腦卒中患者選擇溶栓治療存在爭議，AIS診治指南給出充分證據〔3〕。輕型腦卒中患者神經功能缺失癥狀輕微，為了規避靜脈出血風險，大多數患者拒絕溶栓治療。但是輕型腦卒中的預后并沒有我們想象的好。Smith等〔6〕研究項目中，有50%以上患者預后不良，近30%患者失去獨立行走能力。高齡患者在AIS占有相當大的比例〔7〕，其血管條件差，出現血管硬化、脆性增加、淀粉樣變性，病情進展加重風險更高，這樣看來溶栓治療可能仍是高齡輕型AIS患者優先選擇的治療方法。高齡患者血管條件差，患者口服藥物治療病情進展風險高，同時溶栓治療SICH風險升高。既往也有研究數據支持老年患者接受溶栓治療后發生嚴重顱內出血轉化的風險更高〔8〕。但近年有學者提出相反觀點，如Mione等〔9〕回顧性研究321例年齡大于80歲腦卒中患者，結果顯示溶栓治療改善老年AIS患者的預后，這表明年齡不再是溶栓治療的屏障。最有利證據是我國新版AIS診治指南在發病時間4.5 h內不再將年齡大于80歲納入溶栓禁忌證〔3〕。由于人種差異，亞洲地區提倡低劑量rt-PA治療，保證療效的同時減少出血性并發癥發生。日本在2006年J-ACT實驗后〔10〕，指南推薦低劑量溶栓(0.6 mg/kg)。隨后日本又通過J-ACT2、JMARS實驗〔11，12〕，進一步證實低劑量溶栓治療的有效性及安全性。我國新版AIS診治指南推薦可結合患者病情嚴重程度、出血風險等因素考慮選擇低劑量溶栓治療。Pego等〔13〕回顧性研究512例溶栓患者，其中13.1%的患者年齡大于80歲，最終得出結論認為80歲以上患者溶栓治療的獲益與低齡組相當，沒有增加出血及死亡風險。本研究觀點與上述國外學者研究觀點不同，原因考慮為種族間凝血與纖容系統存在差異，但與亞洲學者觀點相符，Chao等〔14〕在臺灣本土缺血性腦卒中溶栓治療的臨床研究(TTT-AIS)研究中證實，國際推薦劑量的阿替普酶可能不適合中國老年患者。Zhao等〔15〕在1 486例患者等回顧性研究中，指出治療AIS低劑量rt-PA與標準劑量療法相當，但安全性更高。越南的一項包含121例使用rt-PA治療腦卒中患者的研究也表明，與標準劑量相比，小劑量(平均劑量0.62 mg/kg)具有相似的療效和安全性〔16〕。該研究發病90 d后的三組死亡例數差別無統計學意義，但標準劑量組死亡例數高于其他兩組，考慮與標準劑量組發生SICH例數多相關。本研究與Khatri等〔17〕觀點相同，Khatri等對未接受溶栓治療輕型腦卒中患者的預后進行分析，發現發病90 d后29%患者神經功能恢復不理想。國內對高齡及輕型缺血性腦卒中患者選擇溶栓治療相當保守、處于探索階段，臨床上亦缺乏循證醫學證據。上述已經提到高齡AIS患者靜脈溶栓治療癥狀性顱內出血風險大，但本研究納入輕型AIS患者多為小面積梗死患者，避免了大血管的缺血損傷、大面積腦組織再灌注、嚴重血-腦屏障的破壞等導致SICH風險。