血清S100β蛋白水平與腦小血管病患者非癡呆型血管性認知障礙的相關(guān)性研究

高鳴，陳嬌，趙倩倩，蒲爽，李雪梅

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是導致老年人認知功能下降和非癡呆型血管性認知障礙（vascular cognitive impairment with no dementia，VCIND）的主要原因之一[1]。VCIND是血管性認知障礙的早期階段，是防治癡呆的關(guān)鍵時期。在早期階段，大多數(shù)VCIND患者無明顯臨床癥狀，因此尋找對疾病預測有意義的因素十分重要。S100β蛋白是一種鈣離子結(jié)合蛋白，主要由星型膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，是一種小分子蛋白質(zhì)，正常情況下在外周血中含量很低，但當血腦屏障被破壞時，它可以從損傷的細胞釋放出來，通過血腦屏障，從外周血中可以檢出[2-4]。目前關(guān)于S100β蛋白與VCIND之間的研究尚少，本研究著重于血清S100β蛋白水平與CSVD患者輕度認知障礙的相關(guān)性。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)收集2017年6月-2018年2月于濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的CSVD患者，符合以下標準：①依據(jù)中國CSVD診治共識，患者表現(xiàn)為認知功能障礙、感覺及運動異常、步態(tài)異常等癥狀，頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表現(xiàn)為腔隙性腦梗死、腔隙、腦白質(zhì)病變、血管周圍間隙擴大及腦微出血等[5-7]；②既往無卒中病史[8]；③年齡45～85歲。

根據(jù)蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分結(jié)果，CSVD患者被分為VCIND組（MoCA＜26分）和無認知障礙（no cognitive impairment，NCI）組（MoCA≥26分）[9]。收集同時期于濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院就診的無CSVD的體檢者為對照組，對照組與CSVD組年齡、性別及受教育年限相匹配，頭顱MRI未見異常，且認知功能正常。

排除標準：①神經(jīng)變性認知障礙（如阿爾茨海默病、路易體癡呆、帕金森病癡呆等）；②腦腫瘤、腦損傷、多發(fā)性硬化或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者；③系統(tǒng)性疾病導致的認知功能障礙（如甲狀腺功能低下、維生素缺乏等）；④中毒性認知障礙（如酒精中毒、藥物慢性中毒等）；⑤伴有明顯的視聽覺、言語障礙；⑥抑郁、精神疾病。

本研究由濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集 記錄受試者的病史資料，包括人口統(tǒng)計學信息（年齡、性別、教育年限），既往史（高血壓[10]、糖尿病[11]、高脂血癥[12]、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[13]），吸煙、飲酒史。吸煙史：發(fā)病以前有吸煙史（＞10支/天），其中1年以上者可將吸煙作為卒中復發(fā)的危險因素。飲酒史：飲酒量的評估標準采用每周喝酒的杯數(shù)（drinks/week），一般將12.5 g酒精界定為1 drink。期間男性每周飲酒≥14 drinks，而女性≥7 drinks，即認為有飲酒史。

血清S100β蛋白及其他生化指標檢測：采集受試者空腹肘靜脈血（禁食時間＞8 h），將靜脈血5 ml置于聚氯乙烯管中凝固，3000 r/min離心10 min，取上清液置于人血清S100β蛋白酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒（江蘇科特生物科技有限公司），檢測其水平。測定總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）和空腹血糖等水平。

神經(jīng)心理學測試：神經(jīng)心理學評估采用MoCA量表。受試者15 min內(nèi)完成單個量表，總分30分，教育年限≤12年加1分，總分＜26分被認為有認知障礙[14]。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料符合正態(tài)分布的，用（表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，不符合正態(tài)分布的，用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，組間分析采用Kruskal-Wallis檢驗。計數(shù)資料用率表示，組間比較采用卡方檢驗。采用Pearson相關(guān)分析對VCIND組患者血清S100β蛋白水平與MoCA進行相關(guān)性分析。將VCIND組和NCI組單因素分析中P＜0.2的因素納入Logistic回歸分析，進行多因素檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究共入組CSVD患者60例，其中VCIND組30例，年齡54～79歲，平均（65.17±6.58）歲，男性9例（30.0%）；NCI組30例，年齡46～82歲，平均（64.30±7.80）歲，男性11例（36.7%）。對照組30例，年齡48～72歲，平均（62.60±6.15）歲，男性15例（50.0%）。

2.2 單因素分析結(jié)果 VCIND組、NCI組和對照組在性別、年齡、教育年限、高血壓病史、糖尿病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史、高脂血癥病史、吸煙史、飲酒史、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、HDL、LDL方面的差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

3組之間血清S100β水平差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），進一步兩兩比較顯示，VCIND組的血清S100β水平高于NCI組和正常對照組，NCI組的S100β水平高于對照組（均P＜0.001）。3組之間血清Hcy水平差異也有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），進一步兩兩比較顯示，VCIND組的血清Hcy水平高于NCI組（P=0.001）和正常對照組（P＜0.001），NCI組的Hcy水平高于對照組（P＜0.001）。

2.3 多因素分析結(jié)果 Logistic回歸分析顯示S100β[比值比（odds ratio，OR）2.056，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.643～2.573，P＝0.003]，Hcy（OR1.831，95%CI1.333～2.514，P＝0.001）是腦小血管病患者VCIND的獨立危險因素。TG（P＝0.916）、HDL（P＝0.153）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（P＝0.774）、高血壓（P＝0.868）等因素不是腦小血管病患者VCIND的獨立危險因素。

Pearson相關(guān)分析顯示VCIND組血清S100β水平與MoCA總分呈負相關(guān)（r＝-0.618，P＜0.001）。

表1 VCIND組、NCI組和對照組的臨床特征比較

3 討論

CSVD包含一系列的病理過程，包括腦小動脈、小靜脈、毛細血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，從而損害了大腦中與執(zhí)行功能相關(guān)的額葉-皮質(zhì)下環(huán)路和長聯(lián)系纖維，最終導致患者認知功能出現(xiàn)障礙[14-16]。CSVD引起的認知障礙是以精神運動速度減慢、執(zhí)行功能下降為主的全面認知功能下降[17]。因為血管性認知功能障礙可以通過早期干預阻止其進展甚至逆轉(zhuǎn)病程，因此尋找輕度血管性認知功能障礙的標志物或危險因素，以早期識別并治療是目前血管性認知功能障礙的研究熱點。本研究通過對識別輕度認知障礙敏感性較高的MoCA量表將CSVD患者分為VCIND和認知功能正常組，通過VCIND與無腦小血管病和無認知障礙人群的比較，來探索輕度血管性認知障礙可能的生化標志物及臨床危險因素[18]。

S100β蛋白屬于一種酸性蛋白，可以與鈣連接，影響信號轉(zhuǎn)導通路，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大量存在，可有效維持機體神經(jīng)細胞內(nèi)外鈣穩(wěn)態(tài)，促進機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細胞生長與分化[19]。本研究結(jié)果顯示，CSVD患者（包括VCIND組和認知功能正常組）血清S100β水平高于對照組，且VCIND組血清S100β水平高于無認知障礙組。多因素分析顯示血清S100β是CSVD患者非癡呆型血管性認知功能障礙的獨立危險因素。目前，S100β蛋白已被證明與多種疾病導致的認知障礙有關(guān)，如帕金森病、創(chuàng)傷性腦損傷、慢性腦灌注不足，但與CSVD患者認知功能障礙的關(guān)系研究尚少[20]。2016年Fei Wang等[21]對S100β蛋白與VCIND之間的相關(guān)性進行了研究，共納入了172例CSVD患者和105例對照，結(jié)果表明VCIND組血清S100β水平高于NCI組和對照組，與本研究結(jié)果相似。除此之外，F(xiàn)ei Wang等的研究顯示高血壓和高LDL水平也是VCIND的獨立危險因素，但是本研究中NCI組、VCIND組與對照組在高血壓、糖尿病、血脂等臨床特征之間的差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)果不同可能與下述因素有關(guān)：疾病的病程、嚴重程度及診治等方面會對研究結(jié)果造成一定的影響。另外，Qiang Gao等[22]對CSVD與S100β水平之間的相關(guān)性進行了研究，顯示CSVD組S100β水平顯著高于對照組，與本研究結(jié)果相似。

目前，Hcy已被作為動脈硬化性疾病的獨立危險因素[23]。近年來流行病學研究表明，高Hcy與認知障礙性疾病的產(chǎn)生、進展和預后有一定的關(guān)系[24]。本研究也證實了Hcy是CSVD患者VCIND的獨立危險因素。

本研究是橫斷面研究，不能解釋血清S100β水平與腦小血管病患者非癡呆型血管性認知功能障礙的因果關(guān)系。其次神經(jīng)心理學評估量表的評分、血清S100β水平的檢測可能受到個人操作的影響，可能造成一定的偏差。最后，本研究樣本量較少，存在一定局限性，還需進一步擴大樣本量進行深入研究。