回歸原點，阿爾茨海默病的概念與診斷的進步

紀勇，艾林

作者單位

1100070 北京

首都醫科大學附屬北京天壇醫院認知障礙中心，國家神經系統疾病臨床醫學研究中心

2首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經影像中心

基于生物學標志物，目前用于研究目的，由（美國）國家衰老研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿爾茨海默病協會（Alzheimer＇s Association，AA）近期發布了阿爾茨海默病（Alzheimer＇s disease，AD）的最新診斷框架（NIA-AA Research Framework），簡稱AT（N）診斷框架，即通過腦內的β淀粉樣蛋白蓄積沉積和tau蛋白異常及形成的神經纖維纏結即可診斷AD[1]。AT（N）診斷框架中“A”表示由正電子發射斷層掃描（position emission tomography，PET）上淀粉樣蛋白顯影或腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）42（Aβ42/Aβ40比率）測量的Aβ狀態；“T”代表異常tau蛋白，PET tau顯影（神經纖維纏結）或CSF磷酸化tau（phosphorylated tau，P-tau）（圖1）；“N”表示神經變性或神經元損傷的生物標志物，如CSF總tau（total tau，T-tau），氟化脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）-PET或通過磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）測量的腦皮質萎縮。A（老年斑）和T（神經纖維纏結）作為AD病理學的特異性特征，二者的陽性標記可以確診AD。由于N代表的萎縮不是疾病特異性的，多數的陽性N表示疾病的晚期或一定的疾病程度，所以N加以括號（表1）[2]。

在AT（N）診斷框架中，AD的診斷并不以疾病的臨床表現（癥狀/體征）為基礎，而是將AD的定義從綜合征轉變為生物學結構概念。2018年的AD診斷框架也可以使用（N）作為生物學標志物，與NIA-AA 2011的標準相比，2018年AD診斷框架的一個新穎之處在于，AD不再是三個不同的臨床階段，而是將其概念化為獨立于認知狀態的生物構建體，這使NIA-AA 2018符合國際工作組（International Working Group，IWG）的標準，并且是一項重大改進。另一個變化是2018年AD分類方案將tau標記（T）與神經元損傷標記（N）分開，這種分離意味著這些標記是不同的實體。

圖1 阿爾茨海默病腦脊液病理變化

表1 AT（N）生物標志物分組

2018年AD診斷框架為：有A和T的證據則定義為阿爾茨海默病，在研究實踐中即可診斷為AD；如果只有A的證據，沒有T的證據則定義為阿爾茨海默病的病理改變，不能確診為AD；以上二者并不是孤立的，是AD連續發展的不同時期而已；但如果沒有A的證據則是非阿爾茨海默病（表2）。

新的NIA-AA 2018 AD診斷框架標志著如何看待這種疾病并向更好的診斷原則邁出了一大步。診斷基于病理的生物學標志物而不再是臨床分期的框架，將有助于改善臨床研究及藥物試驗。同時美國食品和藥品管理局最近也做出了類似的建議決定，其中生物標志物在臨床試驗中的重要性已經更新[3]。新的AD診斷框架與早期的NIA-AA方案與IWG標準的基本一致，一個非常重要的變化是基于病理生物標志物代謝，識別并將AD定義為單一疾病，而不是三種不同的綜合征。這是將阿爾茨海默病的診斷與任何臨床癥狀區分開來的一步。根據新框架，疾病分期獨立于基于生物標志物的診斷。該框架提出了兩種用生物標志物確證的AD的分期方案（表3）。一種使用額外的神經變性生物標志物，另一種涉及癥狀。對于后者，該委員會提倡使用1～6數字量表，標志從認知無損到癡呆不同階段。同時，該框架也指出，在醫療實踐中如果沒有生物標志物數據的情況下，可以保留對認知的綜合分期，這保留了熟知的從無認知功能障礙、輕度認知功能障礙和癡呆的分類，但一般不能明確病因。

表2 AD生物標志物的概況和類別

AA最新發表的《2017年AD事實和概況》反映了這種進展與術語的變化[4]。也就是說，術語“阿爾茨海默病”是描述疾病的整個連續過程，而“阿爾茨海默癡呆”是描述連續性的癡呆階段。過去報告使用“阿爾茨海默病”，現在的最新版本中使用“阿爾茨海默癡呆”。最明顯的是患病率的描述，2017年以前報道：2016年美國有540萬人患有阿爾茨海默病，而2018年報道：美國有550萬人患有阿爾茨海默癡呆。唯一改變的是這個詞的用語不同。

關于AT（N）系統，可能會有以下的問題：

表3 基于AD生物標志物的認知障礙分期（AD分期）

（1）作為一個新的診斷框架，肯定有很多不成熟的地方，首先是現實的應用問題。發達國家可能試用容易些，但其他國家，比如在我國，留取腦脊液還很難普及，PET檢查，特別是AD的分子影像學檢查只有在為數不多的幾個醫療單位常規開展，所以在短期內難以普及試用。

（2）這個框架是在Aβ蛋白級聯瀑布學說不斷被證實的基礎上，結合生物學標志物和分子影像學的進步，適應研究和藥物開發等需要制定的（盡管還有很多爭議，將來也許會發現新的發病機制）[5]。目前Aβ+作為AD病理性診斷及AT（N）模型中的中心，是否有其他可能性？比如：疾病開始于Aβ-/tau+模式隨著時間推移進入Aβ+/tau+？

（3）如果按此新的診斷標準，即從臨床診斷分類轉換到生物學框架，有可能很多路易體癡呆被歸入AD，因為相當一部分的路易體癡呆（dementia with Lewy body，DLB）有Aβ改變和老年斑沉積，同時tau蛋白也有相應改變。DLB的主要病理所見是α-突觸核蛋白為主的路易小體，其比較好的生物學標志物是通過單光子發射計算機斷層成像（single photon emission computed tomography，SPECT）或PET顯示的基底節中多巴胺轉運蛋白攝取減少；異常（低攝取）123I-碘芐胍（meta iodo benzyl guanidine，MIBG）心肌顯像和多導睡眠腦電圖確認的快速動眼期（rapid eye movement，REM）睡眠行為障礙[6]。所以AT（N）分類系統怎樣能夠很好地區分類似的病例，還需要更明確，就是說在鑒別診斷上是否需要更多的標志物和其他信息作為補充？

（4）如何能夠讓潛在的患者在沒有出現任何癥狀之前來做檢查？

（5）一些學者擔心tau生物標志物，特別是tau PET的有效性即生物標志物的假陽性問題，尤其是在T和N類別中，PET tau和CSF P-tau有時會給出不同的信息，N組中的不同標志物也是如此。

（6）另一方面，AT（N）系統應靈活加入正在開發的其他生物標志物，比如血漿Aβ可以作為A，血漿p181 tau作為T，神經絲或神經顆粒素作為N。未來可以添加新的類別，比如使用血管損傷標記、膠質炎癥或其他過程、其他病理蛋白如核蛋白TAR DNA結合蛋白（transactive response DNA-binding protein of 43 ku，TDP-43）或α-突觸核蛋白等。

（7）特異性生物學標志物將來也需要分級，從生物學標志物研究中分級更有助于明確診斷，比如分為正常、可能區間和明顯異常等。

新的診斷框架，盡管還需要完善，但因為它的早期準確地反應臨床病理，必將給今后的AD的臨床診療與科研帶來重大影響。