肥胖、胰島素抵抗對(duì)男性精液質(zhì)量的影響*

馬 婧 韓瑞鈺 梅雪昂 齊亞楠 劉文嬌 馬嬌英 王樹松,,**

1. 河北省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究院，國家衛(wèi)計(jì)委計(jì)劃生育與優(yōu)生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（河北石家莊 050071）;2.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院; 3. 河北師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院

不孕不育是影響人類生活和健康的第三大疾病之一，男性不育癥占所有不孕不育癥病例的50%[1,2]。有研究發(fā)現(xiàn)，在美國等發(fā)達(dá)國家，男性精子數(shù)量每年以1.5%的速度減少[3]。目前，肥胖對(duì)男性不育的影響越來越受重視。研究表明，肥胖可導(dǎo)致糖代謝異常并發(fā)生胰島素抵抗，與糖尿病、血脂異常、心血管疾病、促炎癥狀態(tài)等許多慢性狀態(tài)密切相關(guān)，這些狀態(tài)都與男性不育有聯(lián)系[4]。同時(shí)胰島素抵抗參與勃起功能障礙，可進(jìn)一步影響男性不育癥和性腺機(jī)能減退，甚至前列腺癌[5]。體質(zhì)量增加導(dǎo)致激素改變，睪酮增加可能增加患者發(fā)生生殖系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)[6-8]。而最近研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗和雄激素之間的關(guān)系密切，男性胰島素抵抗和睪丸分泌睪酮能力下降有關(guān)[9]。目前關(guān)于肥胖對(duì)男性不育影響的研究越來越多，且肥胖患者往往容易合并糖代謝異常，但其機(jī)制并不十分清楚，未見大量關(guān)于肥胖是否通過引起胰島素抵抗而對(duì)男性生育能力影響的報(bào)道。因此，在本研究擬通過對(duì)精液分析和胰島素抵抗評(píng)估肥胖、胰島素抵抗對(duì)男性生殖系統(tǒng)的可能影響。

資料與方法

一、一般資料

2016年9月至 2017年2月在河北生殖醫(yī)學(xué)中心就診的男性83例，年齡 21～39歲，平均 （27.59±3.49）歲。排除腮腺炎史，性功能障礙史，遺傳病家族史，中度或重度精索靜脈曲張，外生殖器異常，無精子癥。本研究經(jīng)河北省生殖醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、分組

根據(jù)“中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)-成人體質(zhì)量測(cè)定”（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)WS/T 428-2013）分組，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＜24kg/m2為正常體質(zhì)量組（28例）；24kg/m2≤BMI＜28kg/m2為超體質(zhì)量組（28例）；BMI≥28kg/m2為肥胖組（27例）。BMI計(jì)算公式：BMI=體質(zhì)量/身高2（kg/m2）。根據(jù)胰島素抵抗指數(shù)采用三分位法將研究對(duì)象分為：Q1組（n=28）、Q2組（n=28）和Q3（n=27）3組。

三、血液與精液的采集處理與測(cè)定

1. 精液常規(guī)檢測(cè)：嚴(yán)格按照WHO第5版要求操作，禁欲2～7d，通過手淫法獲取精液留存于無菌取精杯中，液化30min，通過CASA系統(tǒng)進(jìn)行精液分析，記錄精液量、精子濃度、精子總數(shù)及前向運(yùn)動(dòng)精子百分率。1 610×g，離心10min后分離精漿，分裝后凍存待測(cè)。

2. 糖代謝指標(biāo)測(cè)定：所有患者均過夜禁食 10～12 h后，次日清晨 8 點(diǎn)采集空腹血，測(cè)定 空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）。用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)價(jià)胰島素抵抗，胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹血糖水平（FPG，mmol/L）×空腹胰島素水平（FINS，mIU/L）/22.5。正常個(gè)體的 HOMA-IR 為小于1，HOMA-IR指數(shù)高于1為胰島素抵抗異常。

四、統(tǒng)計(jì)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 22.0軟件, 數(shù)值以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。多組間采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，Logistic回歸模型分析因素的交互作用，計(jì)算交互指數(shù)（S）、歸因比（AP）、超相對(duì)危險(xiǎn)比（RERI），交互作用采用相加模型分析。以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、研究對(duì)象一般情況比較

研究對(duì)象8 3例，年齡2 1～3 9歲，平均（27.59±3.49）歲；身高165～183cm，平均（172.63±3.96）cm；體質(zhì)量51～115kg，平均（77.66±15.42）kg；BMI 18.51～38.87kg/m2，平均（25.99±4.72）kg/m2。根據(jù)研究對(duì)象的BMI值，將研究對(duì)象分為3組，正常對(duì)照組27例，超質(zhì)量組28例，肥胖組28例。各組間BMI具有顯著差異（P＜0.05），各組年齡、身高之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

各組之間比較，發(fā)現(xiàn)與正常組比較，超質(zhì)量組和肥胖組FINS、HOMA-IR均顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。FPG組間無顯著差異（P＞0.05），見表1。

二、肥胖對(duì)精液質(zhì)量的影響

根據(jù)BMI分為3組，BMI＜24kg/m2為正常體重組（28例），24kg/m2≤BMI＜28kg/m2為超質(zhì)量組（28例），BMI≥28kg/m2為肥胖組（27例）。與對(duì)照組比較，超質(zhì)量組前向運(yùn)動(dòng)精子百分率和肥胖組精液量、精子總數(shù)和前向運(yùn)動(dòng)精子百分率（%）均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；精子總數(shù)各組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

三、胰島素抵抗對(duì)精液質(zhì)量的影響

根據(jù)胰島素抵抗指數(shù)水平，采用三分位分組法將研究對(duì)象分為3組。結(jié)果顯示，隨著胰島素抵抗指數(shù)的增加，前向運(yùn)動(dòng)精子百分率呈現(xiàn)降低的趨勢(shì)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；精液量和精子濃度、精子總數(shù)無明顯差異（P＞0.05）。通過組間比較發(fā)現(xiàn)，Q1、Q2組與Q3組相比，前向運(yùn)動(dòng)精子百分率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），Q1和Q2兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表1 研究對(duì)象一般情況比較

表2 肥胖對(duì)精液質(zhì)量的影響（±s）

表2 肥胖對(duì)精液質(zhì)量的影響（±s）

注：與正常組比較, *為P＜0.05

正常組(n=27)超質(zhì)量組(n=28)肥胖組(n=28)精液量(mL) 3.23±0.86 3.04±1.06 2.58±0.77*精子密度(×106/mL) 62.19±36.55 57.07±31.24 45.25±25.54精子總數(shù)(×106) 191.35±103 165.1±88.43 121.55±88.08*前向運(yùn)動(dòng)精子百分率(%)52.88±15.58 45.13±17.56*38.97±16.52*

表3 胰島素抵抗對(duì)精液質(zhì)量的影響（±s）

表3 胰島素抵抗對(duì)精液質(zhì)量的影響（±s）

HOMA-IR三分位 F P Q1(0.36-0.55) Q2(0.56-0.80) Q3(0.80-1.97)精液量(mL) 3.13±1.00 2.93±0.91 2.79±0.90 0.895 0.413精子濃度(×106/mL) 55.78±31.18 56.23±30.60 52.28±34.45 0.126 0.882精子總數(shù)(×106) 169.19±102.20 164.49±97.00 143.54±92.11 0.548 0.580前向運(yùn)動(dòng)精子百分率 (%) 51.04±15.10 48.04±16.24 37.84±18.23 4.183 0.011

四、肥胖、胰島素抵抗與精液參數(shù)相關(guān)性分析

相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，BMI與精液量、精子總數(shù)、前向運(yùn)動(dòng)精子百分率呈顯著負(fù)相關(guān)（r = -0.293、r = -0.238、r= -0.268，P＜0.05）；胰島素抵抗指數(shù)與精液量、前向運(yùn)動(dòng)精子百分率（r = -0.23，P＜0.05；r = -0.284，P＜0.05）呈顯著負(fù)相關(guān)；與精子濃度、精子總數(shù)之間無相關(guān)性（P＞0.05），見圖1。

五、肥胖與胰島素抵抗對(duì)精液質(zhì)量的交互作用

根據(jù)WHO第五版，將精液量≥1.5mL、精子濃度≥15×106/mL、精子總數(shù)≥39×106且前向運(yùn)動(dòng)精子百分率（PR%）≥32%為精液正常。其中一項(xiàng)或多項(xiàng)低于以上標(biāo)準(zhǔn)為精液異常。根據(jù)胰島素抵抗指數(shù)分為兩組，HOMA-IR≤1為正常組，HOMA-IR指數(shù)＞1為胰島素抵抗異常。

單因素Logistic回歸分析顯示，有超質(zhì)量或肥胖及胰島素抵抗的精液質(zhì)量異常風(fēng)險(xiǎn)為正常者的2.333倍，超質(zhì)量或肥胖合并胰島素抵抗同時(shí)存在的S為3.02，RERI為0.89 ，AP為38.15%。在控制了年齡、超質(zhì)量或肥胖、胰島素抵抗等混雜因素后，多因素Logistic回歸分析顯示，有超質(zhì)量或肥胖合并胰島素抵抗的患者精液質(zhì)量異常風(fēng)險(xiǎn)為正常者的4.889倍，超質(zhì)量或肥胖與胰島素抵抗同時(shí)存在的S為1.75，RERI為1.662，AP為33.99%，見表4。

圖1 肥胖、胰島素抵抗與精液參數(shù)相關(guān)性分析

表4 肥胖與胰島素抵抗對(duì)精液參數(shù)的交互作用

討 論

近20余年來，隨著生活方式、飲食習(xí)慣的改變，超質(zhì)量和肥胖人群不斷增加，中國人的超質(zhì)量率和肥胖率均不斷上升。超質(zhì)量率從13%上升到30%，肥胖率從3%上升到12%。肥胖可引引發(fā)男性勃起功能障礙，例如血管內(nèi)皮功能障礙、遲發(fā)性性腺功能減退癥等。同時(shí)肥胖可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)一定程度的胰島素抵抗，使胰島素分泌異常。胰島素抵抗是指胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的生物效應(yīng)下降，導(dǎo)致代償性分泌過多的胰島素，胰島素抵抗除了與基因突變導(dǎo)致的胰島素活性降低、信號(hào)傳導(dǎo)障礙等遺傳因素有關(guān)，還與高脂飲食、不良生活方式等環(huán)境因素密切相關(guān)[10]。肥胖患者體內(nèi)脂代謝紊亂，內(nèi)分泌功能紊亂，使脂肪組織中胰島素受體數(shù)量減少，導(dǎo)致胰島素分泌量降低，影響生命健康。同時(shí)肥胖男性體內(nèi)的脂肪組織增多，產(chǎn)生更多的游離脂肪酸、細(xì)胞因子、炎癥物質(zhì)，這些均與胰島素抵抗密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)與正常組比較，超質(zhì)量組和肥胖組FINS、HOMA-IR均顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

肥胖被認(rèn)為與男性不育有關(guān)，隨著全球男性生殖功能的惡化，越來越多的人意識(shí)到男性肥胖會(huì)降低精子的質(zhì)量[11,12]。目前臨床主要通過檢測(cè)精子濃度、總數(shù)、精液量、精子活力和精子形態(tài)等常規(guī)指標(biāo)來反映男性生育力。有研究表明，肥胖對(duì)精液質(zhì)量有負(fù)面影響。Teerds等[13]和Du Plessis等[14]發(fā)現(xiàn)隨著體質(zhì)量指數(shù)的增加，精子的物理和分子結(jié)構(gòu)發(fā)生不同程度的改變，從而影響精液參數(shù)。馬智等[15]等發(fā)現(xiàn)肥胖患者精子數(shù)量減少程度、活力與BMI和腰圍均呈負(fù)相關(guān)。肥胖對(duì)男性精液質(zhì)量存在一定影響，且影響程度與肥胖程度之間密切相關(guān)。Engin-Ustun等[16]和Ramaraju等[17]發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)升高、影響精液體積，濃度和運(yùn)動(dòng)性。Guo等[18]對(duì)BMI和包含精子總數(shù)、精液濃度、精液量和精子活力（總體和進(jìn)行性）的精子參數(shù)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和Meta分析發(fā)現(xiàn)，BMI每增加5個(gè)單位，精子總數(shù)、精子濃度和精液量的標(biāo)準(zhǔn)化加權(quán)平均差異（SMD）分別比正常體質(zhì)量下降2.4%、1.3%和2.0%。世界衛(wèi)生組織的肥胖標(biāo)準(zhǔn)是以西方白種人的研究為基礎(chǔ)制定的，但是國內(nèi)與西方人飲食結(jié)構(gòu)、身材體型等不同，國際標(biāo)準(zhǔn)并不完全適合中國國情，中國肥胖問題工作組織（WGOC）根據(jù)我國人群大規(guī)模的調(diào)查數(shù)據(jù)，于2003年提出了中國成年人判斷超質(zhì)量和肥胖程度的界值，建議 BMI≥24 為超質(zhì)量、BMI≥28 為肥胖。中國衛(wèi)生部于2010 年將WGOC 所推薦的標(biāo)準(zhǔn)確定為國家標(biāo)準(zhǔn)。因此本研究采用國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，超質(zhì)量組精子前向運(yùn)動(dòng)百分率和肥胖組精液量、精子總數(shù)和前向運(yùn)動(dòng)精子百分率（%）均較正常對(duì)照組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。BMI與精液量、精子總數(shù)、前向運(yùn)動(dòng)精子百分率呈顯著負(fù)相關(guān)。這個(gè)觀察結(jié)果與目前許多的報(bào)道相似[19]。

胰島素抵抗是指胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的生物效應(yīng)下降，導(dǎo)致代償性分泌過多的胰島素。Verit等[20]發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估與精液體積、精子總數(shù)、運(yùn)動(dòng)性和形態(tài)學(xué)之間均無顯著相關(guān)性。胡敏[21]和姚佳沛[22]等發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗增加，可以導(dǎo)致前向運(yùn)動(dòng)精子數(shù)降低，影響精液質(zhì)量。而本研究發(fā)現(xiàn)隨著胰島素抵抗指數(shù)的增加，前向運(yùn)動(dòng)精子百分率呈現(xiàn)降低的趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且前向運(yùn)動(dòng)精子數(shù)與 HOMA-IR 呈負(fù)相關(guān)。精液量和精子濃度、精子總數(shù)無明顯差異（P＞0.05），且胰島素抵抗指數(shù)與精液量、前向運(yùn)動(dòng)精子百分率呈顯著負(fù)相關(guān)。

肥胖可引起機(jī)體多種激素水平改變，包括性激素結(jié)合蛋白、促性腺激素、睪酮、雌二醇和抑制素B等。其中睪酮降低可通過下丘腦-垂體-性腺軸影響精子發(fā)生、發(fā)展障礙，最終影響生殖功能[23,24]。Pitteloud等發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗的增加會(huì)導(dǎo)致睪丸間質(zhì)睪酮的降低[25]。Calderón等[26]證實(shí)：胰島素抵抗和BMI和體質(zhì)量過高引起的低射精量均與低循環(huán)睪酮相關(guān)。肥胖患者體內(nèi)脂肪堆積，內(nèi)分泌紊亂睪酮降低，分泌大量細(xì)胞因子和炎癥因子，引起機(jī)體炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體胰島素敏感性下降，從而誘發(fā)胰島素抵抗[27,28]。由此可見，肥胖和胰島素抵抗均可影響內(nèi)分泌功能，進(jìn)而造成精液質(zhì)量下降。單因素Logistic回歸分析顯示，超質(zhì)量或肥胖的的精液質(zhì)量異常風(fēng)險(xiǎn)是正常男性的1.44倍，超質(zhì)量或肥胖合并胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)是正常男性的2.333倍，大于超質(zhì)量或肥胖單獨(dú)存在時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)。在控制了年齡、超質(zhì)量或肥胖、胰島素抵抗等混雜因素后，多因素Logistic回歸分析顯示，超質(zhì)量或肥胖的精液質(zhì)量異常風(fēng)險(xiǎn)為正常男性的3.227倍，超質(zhì)量或肥胖合并胰島素抵抗的異常風(fēng)險(xiǎn)為正常男性的4.889倍，大于超質(zhì)量或肥胖單獨(dú)存在時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)。由于單獨(dú)胰島素抵抗組樣本僅2例，其單獨(dú)因素的OR存在較大誤差，因此忽略。以上結(jié)果均提示超質(zhì)量或肥胖是精液異常的獨(dú)立影響因素，而且胰島素抵抗對(duì)超質(zhì)量或肥胖男性的精液質(zhì)量有正向相加交互作用，兩者同時(shí)存在時(shí)精液異常風(fēng)險(xiǎn)高于單獨(dú)超質(zhì)量或肥胖者。

綜上所述，本研究樣本量較少，一些樣本分組不均勻，還需大樣本支持。肥胖可使男性精液質(zhì)量降低、糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗程度增加。我們發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與超質(zhì)量或肥胖對(duì)精液質(zhì)量異常的發(fā)生概率存在相加交互作用，兩種因素同時(shí)存在可增加精液異常的風(fēng)險(xiǎn)。此項(xiàng)結(jié)果為臨床治療肥胖不育男性提供理論支持，但其具體機(jī)制通路還需要進(jìn)一步研究。