“腦心同治”科技文獻計量分析研究

逯 莉 劉 峰 彭修娟 杜 霞 陳衍斌 楊長花 豆佳媛

(1 陜西國際商貿學院，咸陽，712046； 2 陜西步長制藥有限公司，西安，710075； 3 陜西省中醫藥研究院，西安，710000； 4 陜西省中藥綠色制造技術協同創新中心，咸陽，712046)

“腦心同治”是趙步長教授2001年提出的中醫藥治療的新觀點[1]，在第五次全國中西醫結合血瘀證及活血化瘀研究學術大會上首次提出后,引起了強烈的反響。“腦心同治”的觀點從提出距今不到20年的時間，其相關的研究已經在不同層面廣泛展開，已從臨床觀點發展成為中醫學術理論和心腦血管病診療的廣泛共識，并成立了中國中西醫結合學會腦心同治專業委員會、腦心同治研究中心和腦心同治研究院等學術研究組織和機構。為系統全面的歸納總結“腦心同治”研究取得的成果和研究方向，本文采用科技文獻計量分析方法，對2001—2018年“腦心同治”研究的科技文獻進行計量學分析，通過“腦心同治”及其代表性藥物“丹紅注射液”和“腦心通膠囊”科技文獻的數量與分布情況，揭示其研究現狀和發展方向，梳理“腦心同治”研究的脈絡，為“腦心同治”理論學術研究的深入開展提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 以中國知網(CNKI)、PubMed數據庫為文獻來源，檢索2001年1月1日至2018月3月31日“腦心同治”理論研究、基礎研究、臨床應用等相關文獻資料。

1.2 檢索策略 1)CNKI數據庫檢索方式，主題=“腦心同治”或含“丹紅注射液”或含“腦心通膠囊”(模糊檢索)。2)PubMed數據庫檢索方式，PubMed=“naoxintong capsule”or“danhong injection”。

1.3 納入標準 以CNKI、PubMed數據庫已公開的有關“腦心同治”理論、臨床方面及基于“腦心同治”理論開發的中藥大品種“丹紅注射液”和“腦心通膠囊”相關的理論研究、基礎研究、臨床應用等方面的文獻。

1.4 排除標準 排除科普報道、會議通知、會議征文、會議論文集和重復性的文獻。

1.5 數據的規范與數據庫的建立

1.5.1 數據庫的建立 對CNKI、PubMed數據庫來源的數據信息，利用Bicomb2對文獻年代、期刊、作者、科研機構、關鍵詞等內容進行數據整理錄入，并對其進行統計。數據錄入后進行二次檢驗，采取2人獨立檢索及數據錄入，經2次檢驗修改至數據完全一致。

1.5.2 數據庫的規范 對納入數據庫的有效文獻進行全文閱讀。對文獻中意義相近而表達不同的關鍵詞，結合專業知識進行統一規范，如：腦心通膠囊、步長腦心通、@腦心通、@腦心通膠囊、腦心通等規范為腦心通膠囊；丹紅注射液、倍通丹紅注射液、丹紅、@丹紅、@丹紅注射液、步長丹紅注射液等規范為丹紅注射液。

1.6 數據分析 利用書目共現分析系統Bicomb2工具對文獻年代、期刊、作者、科研機構進行統計學分析；利用可視化工具Ucinet6和NetDraw2.084研究文獻關鍵詞共現網絡特征。

2 結果

2.1 文獻發表年代分布 CNKI數據庫檢索到期刊文獻5 446篇，有效文獻4 996篇。PubMed數據庫檢索到期刊文獻143篇，有效文獻94篇(SCI)。總有效文獻量5 090篇，其中CNKI文獻數量多，占比98.15%，PubMed文獻質量高，占比1.85%。腦心同治文獻發表年度趨勢。見圖1。

從文獻發表年度趨勢來看，符合中醫理論構建、實踐升華、創新發展的一般規律。2001—2005年是“腦心同治”研究的起步階段，文獻數量46篇，占比0.9%，2006—2011年是“腦心同治”研究的快速發展時期，文獻數量2 063篇，占比40.5%，2012—2018年是“腦心同治”研究的平穩發展時期，文獻數量2981篇，占比58.6%，其中高質量文獻89篇，占比1.75%，文獻質量有很大提升。

2.2 文獻期刊來源分布 CNKI數據庫中“腦心同治”研究文獻分載于530種期刊中，文獻量≥4篇的期刊214種，文獻累計數量4 468篇，占CNKI總文獻量89.43%，其中載文TOP10的期刊文獻累計數量1 268篇，占CNKI總文獻量25.38%，累計被引次數5 949次，占CNKI總被引量27.25%，集中度較高。PubMed數據庫中“腦心同治”研究文獻分載于39種期刊中，文獻量≥2篇的期刊10種，總影響因子22.05，文獻累計數量61篇，占PubMed總文獻量64.89%，集中度高。“腦心同治”載文TOP10的期刊分布。見表1。

2.3 文獻的作者分布 作者統計不區分排名，CNKI數據庫總共有9 200名作者參與文獻發表，其中，趙步長、趙濤、伍海勤教授發表的文獻資料最多，為主要研究者，其研究內容主要針對“腦心同治”理論體系的構建；李學林、唐進法[2]重點對丹紅注射液治療腦血管疾病和心血管疾病的臨床應用安全性方面進行研究；王興東、李強[3]重點對丹紅注射液治療腦血管疾病和心血管疾病的臨床應用有效性方面進行研究。萬海同、楊潔紅等[4]對丹紅注射液治療腦血管疾病和心血管疾病的藥效物質基礎研究較多。PubMed數據庫總共有485名作者參與文獻發表，主要集中在“腦心同治”代表性藥物“丹紅注射液”和“腦心通膠囊”藥效物質基礎(15篇)、分子作用機制(30篇)、藥理作用(26篇)等方面研究，占比PubMed總文獻量75.5%，其中，Xiaohu Yang等[5]、Zhang J等[6]對丹紅注射液分子作用機制、質量標志物等方面研究較多。“腦心同治”研究TOP10的作者分布。見表2。

2.4 科研機構分布 科研機構統計不區分排名，CNKI數據庫總共有4 500家科研機構參與文獻發表，文獻量≥4篇的科研機構75家，文獻累計數量463篇，占CNKI總文獻量9.27%，科研機構排名TOP10的共發表文獻138篇，占CNKI總文獻量2.76%。PubMed數據庫總共有102家科研機構參與文獻發表，科研機構排名TOP10的共發表文獻89篇，占PubMed總文獻量87.25%。“腦心同治”研究TOP10的科研機構分布。見表3。

2.5 關鍵詞分析 CNKI數據庫關鍵詞總共4 160個，其中≥37次的關鍵詞有61個，高頻關鍵詞主要有“丹紅注射液”“腦心通膠囊”“腦梗死”“冠心病”“不穩定型心絞痛”等。PubMed數據庫關鍵詞總共135個，其中≥2次的關鍵詞有25個，高頻關鍵詞主要有“danhong injection”“naoxintong capsule”“Cerebral ischemia reperfusion”“inflammation”“network pharmacology”等。為了獲得“腦心同治”關鍵詞之間的關系及研究熱點，用Ucinet6和NetDraw2.084軟件進行可視化分析，節點代表關鍵詞，紅色節點大小代表研究熱度，關鍵詞之間的連線表示二者之間的關系，關鍵詞共現網絡。見圖2、圖3。

圖1 “腦心同治”文獻發表年度趨勢

CNKI期刊文獻量(篇)構成比(%)PubMed期刊文獻量(篇)構成比(%)中國實用醫藥25019.72Evid Based Complement Alternat Med1829.51中西醫結合心腦血管病雜志20416.09J Ethnopharmacol1422.95實用心腦肺血管病雜志16412.93PLoS One69.84中國醫藥指南13910.96Chin J Integr Med58.20遼寧中醫雜志1017.97J Cardiovasc Pharmacol58.20中國現代藥物應用866.78Sci Rep46.56浙江中醫雜志836.55J Pharm Biomed Anal34.92現代中西醫結合雜志816.39Acta Cardiol Sin23.28內蒙古中醫藥806.31Mol Med Rep23.28陜西中醫806.31Biomed Chromatogr23.28合計1268100合計61100

表2 “腦心同治”研究TOP10的作者分布

表3 “腦心同治”研究TOP10的科研機構分布

圖2 CNKI“腦心同治”研究關鍵詞共現網絡

圖3 PubMed“腦心同治”研究關鍵詞共現網絡

圖2顯示，目前中文文獻報道的研究熱點，主要集中在探究“腦心同治”代表性藥物“丹紅注射液”和“腦心通膠囊”既治腦血管疾病又治心血管疾病的科學證據，即治療“腦梗死”“冠心病”“心絞痛”等疾病的中醫基礎理論、藥效物質基礎、作用機制機理、臨床有效性和安全性的科學研究。

圖3表明，英文文獻報道的“丹紅注射液”(danhong injection)研究獲得的科研成果從數量上比“腦心通膠囊”(naoxintong capsule)占據優勢，共同的研究熱點依次為“腦缺血再灌注”(Cerebral ischemia reperfusion)、“NF-kB信號通路”(NF-kB)、“網絡藥理學”(network pharmacology)、“藥代動力學”(Pharmacokinetics)、藥效物質基礎研究使用的“UPLC-Q/TOF-MS”方法等。

3 討論

文獻計量學是采用數學、統計學等定量的方法以文獻體系和文獻計量特征為研究對象，研究文獻的分布規律、數量關系及文獻之間的內在聯系，從而揭示科學技術的某些規律、特征和結構的一門科學[7]。

“腦心同治”理論經過9200名科技工作者在4500家科研機構進行近20年的持續研究，在569種期刊發表有效科技論文5090篇，完成了中醫理論構建、實踐升華，目前處于平穩的創新發展期，“腦心同治”在理論研究[8]、臨床指導[9]、安全有效應用研究[10]、分子作用機制研究[11]等方面取得了一批成果，為后續研究奠定了堅實的理論基礎。同時，“腦心同治”理論指導“丹紅注射液”[12]“腦心通膠囊”[13]等藥物發揮臨床最佳療效，擴展了理論研究的外延，“丹紅注射液”“腦心通膠囊”的深層次研究獲得的科學證據又豐富了“腦心同治”理論的內涵，此研究模式也值得借鑒。

深入挖掘“腦心同治”理論體系內涵，使之更加系統和完善。“腦心同治”理論是“氣血理論”的現代臨床實踐[14],其認為心血管疾病和腦血管疾病有著緊密的內在聯系，心腦血管病共同的病理基礎是“氣”“血”[15]“瘀”“痰”[16]。心腦密切相連，唇亡齒寒，心腦血管病，一定要“腦心同治”，只有從多靶點預防和治療才能減少心腦血管病的發生，體現了中醫“異病同治”理論[17]。陳迪[18]等從藥物、靶標、通路、疾病多個角度出發，整合應用各類數據資源，采用文本挖掘、生物網絡以及富集分析方法來識別心腦血管疾病間的潛在關聯特征及具有“同治”功能的藥物特性，從多個水平揭示“腦心同治”的潛在機制。不論是針對心腦血管疾病共同的病理基礎動脈粥樣硬化和炎性反應[19]，還是重視七情內傷在心腦血管疾病病理機制中的重要作用[20]，“腦心同治”理論的提出，必然更加系統、全面的認識心腦血管疾病的核心病機，以期達到臨床精準而高效治愈心腦血管疾病的目的。Thayer JF[21]等通過神經心臟整合模型對大腦和心臟之間的密切聯系進行了開創性研究，Ritz K[22]等從血管病理學的存在導致慢性腦灌注不足作用機制方面闡明了大腦和心臟之間聯系。因此“腦心同治”理論不僅具有堅實的中醫基礎學理論和豐富的中醫臨床經驗，同時被西醫學病理和臨床所驗證。

隨著中西臨床對心腦血管疾病不斷的研究與深入，認為“絡病”是貫穿心腦血管病變過程始終的病理基礎，而“毒邪”則是導致急性事件發生的病因[23],多數醫家推崇以“絡病”和“毒邪”作為深入研究“腦心同治”的切入點[24]。目前，“絡病理論”由于起步稍早，也得到國內較多學者的認可與支持，發展勢頭良好，已經取得不少研究成果[25]，但相對而言，“毒邪理論”尚欠完善與深入,應該加以重視及挖掘內涵,使之“腦心同治”理論更加系統和完善。

系統梳理“腦心同治”治療心腦血管疾病的研究方法，為同類中藥研究提供科學依據。Kaihuan Wang[26]等通過系統評價和Meta分析認為丹紅注射液聯合常規治療能顯著提高治療腦梗死的臨床療效，降低神經損傷，但還需要更多循證醫學的證據(RTCs)。Haiyu X[27]等通過網絡藥理學的方法鑒定了腦心通膠囊16種主要活性成分。Li M[28]等通過藥物代謝動力學全面揭示了丹紅注射液主要活性成分的體內、分布、代謝與清除規律。Huimin Xu[29]等揭示了腦心通膠囊抗氧化的作用機制是通過抑制H9c2細胞凋亡和自我吞噬。基于“腦心同治”中丹紅注射液和腦心通膠囊的臨床療效安全評價[30-31]、分子作用機理[32]、藥效物質基礎[33]等研究方面取得的顯著成果，有必要系統梳理“腦心同治”治療心血管疾病的科學研究方法，為同類中藥臨床定位、作用機制研究等方面提供科學依據。

拓展“腦心同治”治療疾病的外延，為創新中藥的開發奠定基礎。“腦心同治”理論開辟了心腦血管疾病防治的新途徑，先后研制成功的治療心腦血管疾病的創新藥物腦心通膠囊、丹紅注射液等[34]，切實降低了心腦血管疾病的發病率、致殘率、致死率，實現了從治療走向預防的跨越，取得了巨大的經濟效益和社會效益。同時為使“腦心同治”的研究獲得長足發展，造福百姓，于2010年和2011年分別成立的中國醫師協會中西醫結合醫師分會腦心同治專家委員會和中國中西醫結合學會腦心同治專業委員，為“腦心同治”理論在心腦血管疾病方面的應用起到了極大的推動作用。

基于“腦心同治”科技文獻計量分析發現，“腦心同治”理論不局限于心腦血管，在其他疾病方面也取得了一定的臨床應用價值[35]。郭煒[36]等根據“腦心同治”理論，縱覽漢代至今數千年間從心論治不寐的處方，為臨床治療“不寐”提供新的處方思路和依據，也從文獻角度佐證了“腦心同治”這一理論與治法的重要性。牛晶晶[37]等闡述了“腦心同治”理論在糖尿病患者低血糖治療中應用的可行性和臨床意義，避免糖尿病性低血糖患者產生不可逆性的腦心組織損壞，對改善糖尿病性低血糖患者的治療和預后有重大意義。基于上述的研究基礎，可進一步充實和拓展“腦心同治”理論的臨床應用外延，開發出更多的創新中藥。