格列美脲治療傳統(tǒng)磺脲類(lèi)藥物繼發(fā)性失效2型糖尿病患者的臨床效果觀察

柯瑞瓊 方向南 王瑒 秦永章 肖麗霞 呂維名

[摘要]目的 觀察格列美脲治療傳統(tǒng)磺脲藥物繼發(fā)性失效2型糖尿病患者的臨床效果。方法 選取2015年3月～2017年9月在我院就診的采用傳統(tǒng)磺脲類(lèi)藥物治療繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者70例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組（35例）與對(duì)照組（35例）。在停用原先的傳統(tǒng)磺脲類(lèi)藥物2周后，研究組患者給予格列美脲治療，對(duì)照組患者給予瑞格列奈治療，治療24周。觀察兩組患者治療前后空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白、體質(zhì)指數(shù)、胰島素抵抗、胰島功能指標(biāo)的變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 兩組患者治療后的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白及胰島素抵抗指標(biāo)低于治療前，空腹胰島素高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療前后的胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)及BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究組患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白及胰島素抵抗指數(shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。結(jié)論 對(duì)傳統(tǒng)磺脲藥物治療繼發(fā)性失效2型糖尿病患者改用格列美脲治療，其血糖，胰島素抵抗可以進(jìn)一步顯著改善，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，格列美脲可作為治療磺脲類(lèi)藥物繼發(fā)性失效2型糖尿病患者的有效方案。

[關(guān)鍵詞]格列美脲；傳統(tǒng)磺脲類(lèi)藥物；繼發(fā)性失效；2型糖尿病

[中圖分類(lèi)號(hào)] R453.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）9（c）-0107-03

Clinical effect observation of Glimepiride in the treatment of type 2 diabetes patients with secondary failure of traditional Sulfonylureas

KE Rui-qiong FANG Xiang-nan WANG Yang QIN Yong-zhang XIAO Li-xia LYU Wei-ming▲

Department of Endocrinology， the First Affiliated Hospital of Gannan Medical College， Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of application of Glimepiride in the treatment of Type 2 diabetes patients with secondary failure of traditional Sulfonylureas. Methods Altogether 70 type 2 diabetes patients with secondary failure who were treated with traditional Sulfonylureas in our hospital from March 2015 to September 2017 were involved as the subjects of this research， and they were divided into study group （35 cases） and control group （35 cases）. After 2-week discontinuation of the original Sulfonylureas， patients in study group were given Glimepiride and the patients in control group were treated with Repaglinide， patients were treated for 24 weeks. Changes in fasting blood glucose， 2 h postprandial blood glucose， fasting insulin， glycosylated hemoglobin， body mass index （BMI）， insulin resistance， islet function and adverse reactions were observed before and after treatment in the two groups. Results The fasting blood glucose， 2 h postprandial blood glucose， glycated hemoglobin and insulin resistance of two groups after treatment were lower than those before treatment， while the fasting insulin of two groups was higher than before treatment， with statistically significant differences （P<0.05）. There were no statistically significant difference in islet β-cell function and BMI between the two groups before and after treatment （P>0.05）. The fasting blood glucose， glycated hemoglobin and insulin resistance of study group were lower than those of the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. There were no serious adverse reactions in the two groups. Conclusion Application of Glimepiride in the treatment of patients with secondary failure of type 2 diabetes who previously underwent traditional Sulfonylurea treatment， can further improve patients′ blood glucose and insulin resistance without increase of adverse reactions. Glimepiride can be used as an effective scheme in the treatment of Type 2 diabetes patients with secondary.

[Key words] Glimepiride； Traditional sulfonylureas； Secondary failure； Type 2 diabetes mellitus

在長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用中，磺脲類(lèi)藥物的降糖效果確切已經(jīng)得到充分證實(shí)，國(guó)內(nèi)外指南均依然推薦磺脲類(lèi)藥物作為重要的一線備選和二線降糖藥物[1]。目前臨床中使用的傳統(tǒng)類(lèi)磺脲類(lèi)藥物只要有格列本脲、格列齊特、格列吡嗪及格列喹酮等。然而磺脲類(lèi)的降糖作用需依賴于患者尚存在功能30%以上的β細(xì)胞[2]。隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，胰島β細(xì)胞功能也隨之緩慢減退[3]，進(jìn)而表現(xiàn)為其中一部分患者會(huì)出現(xiàn)磺脲類(lèi)藥物的“繼發(fā)性失效（secondary failure of sulfonylurea，SFS）”[4-5]現(xiàn)象，即起初治療時(shí)降糖效果良好，但一段時(shí)間后療效逐漸減弱，之后則必須改用其他藥物或加用胰島素才能有效控糖。過(guò)往臨床中常采用皮下注射胰島素治療[6]來(lái)解決磺脲類(lèi)藥物繼發(fā)性失效的問(wèn)題[7]，但由于治療步驟較煩瑣、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，進(jìn)而限制其在臨床應(yīng)用。此外，繼發(fā)性失效出現(xiàn)后的處理原則中也指出，在排除誤診為2型糖尿病及其他因素所致血糖升高的患者：可換用另一種磺脲類(lèi)藥物[8]，故在此原則指導(dǎo)下，本研究選取在我院就診的采用傳統(tǒng)磺脲類(lèi)藥物治療繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者70例作為研究對(duì)象，觀察格列美脲治療傳統(tǒng)磺脲藥物繼發(fā)失效2型糖尿病患者的臨床效果，旨在尋求簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的治療方案，為臨床進(jìn)行個(gè)體化治療與提高臨床療效提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年3月～2017年9月在我院就診的采用傳統(tǒng)磺脲類(lèi)藥物治療繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者70例作為研究對(duì)象，入組標(biāo)準(zhǔn)：患者病程3～5年；患者的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)2型糖尿病治療指南》中的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；入組患者曾服用磺脲類(lèi)降糖藥物2年以上，且所有患者均未曾接受胰島素治療；磺脲類(lèi)降糖藥物繼發(fā)性失效符合標(biāo)準(zhǔn)，即采用格列吡嗪、格列齊特、格列本脲、格列喹酮磺脲類(lèi)藥物充足劑量和療程治療后，空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）>9.0 mmol/L，餐后2 h血糖（postprandial 2 h plasma glucose，2 h PG）>11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）>8.5%。排除標(biāo)準(zhǔn)：飲食控制和藥物治療依從性較差者；肝、腎、心功能不全及合并肝、腎、心、腦、肺等嚴(yán)重疾病者；合并酮癥、感染、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)及過(guò)敏體質(zhì)者；使用格列美脲治療的患者[10]。

按照隨機(jī)數(shù)字表法將70例患者分為研究組（35例）與對(duì)照組（35例）。研究組中，男18例，女17例；年齡32～62歲，平均（50.97±9.82）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）為（24.52±3.06）kg/m2。對(duì)照組中，男16例，女19例；年齡35～64歲，平均（51.48± 9.66）歲；BMI為（25.01±2.69）kg/m2。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

入組的所有患者均予以糖尿病健康教育。兩組患者進(jìn)入治療前均停用原口服傳統(tǒng)磺脲類(lèi)降糖藥2周，其他治療藥物維持不變。研究組患者給予格列美脲[商品名：亞莫利；規(guī)格：2 mg×15片/盒；賽諾菲（北京）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057672]，起始劑量1 mg/d，根據(jù)患者血糖每1～2周調(diào)整劑量，最大治療劑量≤6 mg，Qd。對(duì)照組患者給予瑞格列奈[商品名：諾和龍；1 mg×30片/盒；諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20130022]，起始劑量0.5 mg，Tid，餐前15 min服用，根據(jù)患者的餐后血糖進(jìn)行調(diào)整，最大使用劑量≤2 mg，Tid，2組患者均治療24周。

1.3觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后的FPG、2 h PG、BMI、HbA1c、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島β細(xì)胞功能（HOMA-βF）的變化，并詢問(wèn)記錄用藥期間的不良反應(yīng)及低血糖的發(fā)生情況。HOMA-β=20×FINS/（FBG-3.5），HOMA-IR= FINS×FBG/22.5[11]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)的比較

所有患者均完成實(shí)驗(yàn)，經(jīng)過(guò)24周治療后，兩組患者的FPG、2 h PG、HbA1c及HOMA-IR指數(shù)低于治療前，F(xiàn)INS高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療前后的BMI值與HOMA-β比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究組患者的FPG、HbA1c及HOMA-IR均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者治療期間，研究組有2例患者發(fā)生4次輕微低血糖，對(duì)照組有4例患者發(fā)生5次輕度低血糖。兩組患者的輕微低血糖發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有患者并未出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖情況。3討論

目前，隨著各種新型降糖藥不斷涌現(xiàn)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷累積，為2型糖尿病的治療提供了更多選擇方案，但磺脲類(lèi)藥物因其降糖療效與性價(jià)比的優(yōu)勢(shì)，依然是臨床上治療2型糖尿病的常用口服藥物之一[12]。中國(guó)2型糖尿病患者β細(xì)胞胰島素分泌功能下降比胰島素敏感性降低更明顯[13]，磺脲類(lèi)藥物刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素[14]更適合中國(guó)患者，然而2型糖尿病磺脲類(lèi)藥物繼發(fā)性失效的發(fā)生率為20%～30%，年增長(zhǎng)率為5%～10%，老年人更是由于生理原因，更易出現(xiàn)此效應(yīng)，解決磺脲類(lèi)藥物繼發(fā)失效一直是2型糖尿病治療過(guò)程中的難題之一[15]。

目前磺脲類(lèi)藥物繼發(fā)性失效的具體機(jī)制尚不十分明確，主要與β細(xì)胞功能衰退以及胰島素抵抗有關(guān)，然而這兩個(gè)過(guò)程是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的兩個(gè)基本環(huán)節(jié)。格列美脲作為第三代磺脲類(lèi)口服降糖藥[16]，促進(jìn)Ⅰ相和Ⅱ相胰島素的分泌，其促泌作用呈血糖依賴性，體重增加及低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于傳統(tǒng)磺脲類(lèi)藥物，此外，其通過(guò)引發(fā)細(xì)胞非受體酪氨酸激酶（non-RTK）的轉(zhuǎn)移，進(jìn)而激活胰島素受體后途經(jīng)，提高外周組織對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗[17]，有效針對(duì)2型糖尿病發(fā)病的2個(gè)基本病例環(huán)節(jié)治療。

在以上理論的基礎(chǔ)上，本研究以傳統(tǒng)磺脲類(lèi)藥物繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者為研究對(duì)象，采用瑞格列奈作為對(duì)照，觀察改用第三類(lèi)磺脲類(lèi)藥物-格列美脲治療的效果，研究結(jié)果提示，經(jīng)過(guò)24周的治療后，兩組患者的FPG、2 h PG、HbA1c及HOMA-IR指數(shù)低于治療前，F(xiàn)INS高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療前后的BMI值與HOMA-β比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究組患者的FPG、HbA1c及HOMA-IR均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。提示傳統(tǒng)磺脲類(lèi)藥物繼發(fā)失效后，改用格列美脲或瑞格列奈治療可進(jìn)一步使患者的血糖得到有效控制，其作用機(jī)制可能因?yàn)榕c第一、二代磺脲類(lèi)藥物相比，第三代磺脲類(lèi)藥物格列美脲除具有阻斷KATP誘導(dǎo)胰島素釋放的共同作用機(jī)制外，還具有以下兩個(gè)新的降糖機(jī)制：首先，是不依賴KATP通道的胰腺內(nèi)作用機(jī)制。第三代磺脲類(lèi)藥物可與β細(xì)胞內(nèi)胰島素分泌顆粒膜上的65kDa蛋白相結(jié)合，不通過(guò)關(guān)閉KATP而直接加強(qiáng)Ca2+依賴的胰島素分泌。其次，是胰腺外作用機(jī)制。第三代磺脲類(lèi)藥物能促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4（GLUT4）的轉(zhuǎn)位，調(diào)節(jié)糖原和脂質(zhì)合成，發(fā)揮胰外作用，改善胰島素抵抗。

綜上所述，格列美脲可作為治療磺脲類(lèi)藥物繼發(fā)性失效2型糖尿病患者的有效方案。但是本研究樣本量有限，后續(xù)需要大樣本的傳統(tǒng)磺脲類(lèi)藥物繼發(fā)失效的患者改用格列美脲治療的案例來(lái)證明其有效性。

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（收稿日期：2018-05-28 本文編輯：孟慶卿）