藥從何處來

史老柒

在現代醫學出現之前，我們的祖先已經能利用一些天然植物來緩解身體的不適了。他們當然不知道究竟是植物中的什么物質在起作用，但是憑借嘗試和經驗，他們發現了最初的“藥物”。今天，人類已經對疾病有了更多科學的認識，發現或研制出了種類繁多的藥，用于治療各種已知的疾病。那么，人類對藥物的認知是怎樣形成的呢？我們經歷了怎樣的過程，才知道“對癥下藥”的呢？一種藥的研發要歷經多少個環節，才能最終用在患者身上進行治療呢？

藥理黑箱

不知為不知

最初人類用的藥物，就是有治療作用的動植物，而且直接使用，中國古代的中醫藥就是一個典型的例子。

現在，也許有些人認為中醫藥不科學。其實準確地說，中醫藥屬于經驗科學，還是有一定科學依據的。比如中醫認為黑色的東西能夠補腎。有人會問：黑煤球、黑頭發、黑墨水這些黑色的物質也能補腎嗎？當然不，其實中醫是指黑豆、黑芝麻這類黑色的食物能補腎。現代醫學研究告訴我們，恰恰這兩種食物都是富含維生素E的，維生素E對于促進腎功能的確有好處。

但同時，因為是經驗科學，所以難免犯錯誤。比如中醫認可形補，也就是像什么補什么，于是就有了吃核桃補腦一類的說法。根據形補的理論，黑豆比黑芝麻更補腎，然而實際上黑豆中富含的蛋白質會加重腎負擔，反而對腎臟有害。

可以說，在人類認識藥物的早期階段，藥物在人體中的作用機理完全是一個黑箱，輸入A得到B，在這個過程中發生了什么，人類還不知道。這時的藥物基本都是由大量的使用者先試驗，然后再歸納總結而確定的。

隨著人類文明的發展，蒙昧退卻，科學的曙光出現，藥物研究也逐漸進入細胞層面。這個階段一個最有名的例子就是青霉素。1928年，英國人弗萊明發現了世界上第一種抗生素——青霉素。他發現忘記清洗的培養皿中長出了霉菌，用顯微鏡觀察時看到了霉菌周圍的葡萄球菌菌落已被溶解，這意味著霉菌能殺死葡萄球菌。但直到1941年，青霉素才被少量應用于臨床。這時雖然已經有了臨床試驗，但是青霉素到底是如何在人體發生作用，從而起到治愈疾病的效果的，科學家們并不清楚。1945年，英國化學家霍奇金用X射線衍射法測出了青霉素的分子結構，藥物研究進入分子結構階段。這個階段的藥物研究，雖然到了細胞層面，但藥理機制的黑箱狀態并未發生改變。特別是癌癥的治療，采取的仍是無差別地殺死所有細胞，然后再用藥物進行恢復，效果很不理想。

1976年，美國科學家瓦爾姆斯和畢曉普發現了c-src基因，這是人類發現的第一個原癌基因。

原癌基因是人體內的一種正常基因。一般情況下它被細胞的一些信號通路抑制，此時細胞正常生長和增殖；當原癌基因發生突變或者被異常激活后，細胞就會異常增殖從而導致腫瘤發生。

如果設計出的藥物能直接和細胞信號通路中的關鍵蛋白作用，那就可能用于癌癥的精準治療了。這種治療癌癥的藥物具有極高的選擇性，對非癌細胞幾乎無害。

藥物在人體內的作用結合位點（包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子），叫作藥物靶點。c-src基因也被視為人類發現的第一個藥物靶點。從此，人類開始從基因層面研究藥物對人體的作用，藥理機制也開始脫離黑箱狀態了。現在市場上的抗癌新藥幾乎都為靶點藥物，對于癌癥的治愈率遠高于以往的常規治療手段。

藥物靶點家族中有一個非常重要的角色——G蛋白偶聯受體（GPCR）。這是人體中的一種受體蛋白，存在于人體細胞的細胞膜上，它們既能和細胞內的物質發生作用，又是細胞外各種化學物質進入細胞的通道。我們的眼睛能看到事物，我們的鼻子能聞到氣味，是因為我們視網膜細胞表面和鼻腔里負責嗅覺的細胞表面都存在受體蛋白GPCR。

羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·克比爾卡這兩位美國科學家因為突破性地發現了GPCR內部的工作機制而榮獲2012年諾貝爾化學獎。GPCR和人類健康的關系實在是太緊密了，很多人類疾病與GPCR相關，因此它也是藥物研發的重點關注對象。

要研發出一種藥物可不是容易的事，該如何開始呢？

首先要明確，你要治療什么病？科學家是通過藥物對靶點的干涉和影響來檢測和判斷某種藥可能治療什么病的。迄今為止，人類在研發藥物時對大約500個靶點進行了各種干涉，從而幾乎是隨機地發明了大約6000種藥物。以前這些工作由人工完成，現在有了蛋白質結構檢測儀和超級計算機，就可以去模擬那些原來需要大量人力才能完成的實驗了。一個操作熟練的生物醫學生一天最多完成20個靶點干擾實驗，而用計算機模擬一天可以完成幾十萬個。

合成化合物是非常重要的工作。新的化合物可以是在已知的活性結構上合成的，比如我們常見的頭孢類藥物。幾十種頭孢菌素類藥品的主要結構都是一致的，它們的區別只在于分子結構中支鏈的不同。

有些全新結構合成的化合物擁有之前沒有任何人發現過的療效。比如用于治療慢性骨髓性白血病的伊馬替尼，也就是今年熱映的電影《我不是藥神》中癌癥患者的救命藥——格列寧。它是一種全新結構合成的藥物，是科學家在長期的藥物篩選和臨床試驗中研究出來的。一種新藥的研制成功需要眾多科學家多年的不懈努力，運氣也是不可或缺的因素。

所有合成出來的化合物都能有理想的活性嗎？

不一定。這時還需要通過生物實驗手段，初步篩選出有活性的化合物作為備選，這一步工作主要在細胞實驗層面展開。如果發現有幾個活性化合物通過了初步篩選，接下來還要準備進行動物實驗。

動物實驗主要是評估藥物的藥理作用，安全性與毒性，藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況，因為細胞實驗和活體動物實驗的結果有時會有很大差異。動物實驗的主要對象是無菌小白鼠——老鼠和人類的基因相似度高達98%，其他非主流實驗動物還有兔子、羊、猴子，但所占比例很小。

到此為止，才僅僅完成了藥物研發臨床前的工作。

臨床研究是指藥物在人體中的試驗。

可能有的同學會問：臨床前已經折磨過老鼠了，臨床研究為什么還要再折騰一次人呢？這是因為雖然人和老鼠基因擁有98%的相似度，但畢竟不是完全相同。就像人和大猩猩基因相似度高達99%，而決定了人不是大猩猩的根本特征就在于剩下的那1%的基因。講個有趣的事，人和香蕉的基因相似度有60%呢！

那么科學家通過種種環節而篩選出的活性化合物，能直接給患者服用嗎？還不能。制劑開發是藥物應用的一個重要環節。比如有的藥胃腸吸收很差，就需要研制為注射劑；有的藥溶解在胃酸中會失去活性，就需要研制為腸溶制劑；有的藥溶解性不好，就需要研發溶解性好的劑型和晶型來解決這個問題。

以上這些問題，都是臨床試驗的工作重點。臨床試驗分為三個階段。Ⅰ期臨床試驗一般在健康受試者中進行，觀察人體對該藥的耐受程度，找出人體對新藥的最大耐受劑量及其產生的不良反應，這也是人體的安全性試驗。這個階段主要觀察藥物及其代謝物在人體內的含量隨時間變化的動態過程，了解藥物在人體內的吸收、分布、代謝的規律。

通過Ⅰ期臨床研究，科學家在健康人身上得到了所需要的藥物信息。但是，通常在健康的人體上是不可能驗證藥品的治療作用的，所以Ⅱ期臨床試驗將給藥于少數患病的志愿者，重新評價藥物的藥代動力學和排泄情況。這是因為藥物在患者體內和正常人體內的作用方式常常是不同的，對那些影響腸、胃、肝和腎的藥物尤其如此。以一個新的治療關節炎的止痛藥的研發為例：Ⅱ期臨床研究不僅要確定該藥緩解關節炎病人的疼痛效果如何，還要確定在不同劑量時不良反應的發生率的高低，以確定令疼痛得到充分緩解但不良反應最小的劑量。

在Ⅰ、Ⅱ期臨床研究的基礎上，還需將試驗藥物用于更大范圍的患病志愿者身上，進一步評價藥物的有效性和安全性，這就到Ⅲ期臨床試驗的階段了。除了要對成年病人研究，還要特別研究藥物對老年病人，有時還要包括對兒童群體的安全性。一般來講，老年病人和危重病人所要求的劑量要低一些，因為他們的身體不能有效地清除藥物，使得他們對不良反應的耐受性更差，這時應當進行特別的研究來確定劑量；兒童群體具有突變敏感性、遲發毒性等特點，因此在決定藥物應用于兒童群體時，權衡療效和藥物不良反應是一個需要特別關注的問題。

此時，臨床試驗的工作才算結束。需要特別注意的是，如果上述任何一個階段的反饋是不好的結果，都有可能讓一個候選藥物胎死腹中，所以能夠通過全部三期臨床試驗而上市的新藥其實是很少的。一種藥物從源頭研發到Ⅲ期臨床試驗是一個耗資巨大的過程，并且伴隨著高風險，這也是一些抗癌藥物價格昂貴的原因——高昂的定價中包含了高昂的研發成本。

當一種藥物順利走完臨床試驗，算是大功告成，可以給患者使用了，那么批準上市就代表這種藥物安全可靠了嗎？還沒有，因為還有后面一步——后期臨床研究。

藥物上市后，科學家還要繼續關注藥物應用于大范圍患者后的療效和不良反應。藥物使用說明書的增補部分需要根據這一階段的結果來修訂。這一階段還會涉及藥物配伍使用研究和藥物使用禁忌。比如人們發現，患者在服用某些新上市的藥物期間吃西柚會影響藥物的代謝。

如果批準上市的藥物在這一階段被發現有之前沒有被發現的嚴重不良反應，藥物仍會被監管部門強制要求下架。比如安乃近這種解熱鎮痛藥，就是在上市20多年之后被下架的，因為它副作用太大。當出現副作用明顯更小而且療效一樣好的替代藥物之后，安乃近就被禁用了。這個例子充分體現出了上市再評價的價值以及重要性。