我國離岸醫藥外包服務的發展現狀與建議

廖成娟

摘 要：經濟全球化的發展伴隨著國際分工的細化，作為知識流程外包形式之一的離岸醫藥外包，已經成為全球藥物研發價值鏈中不可或缺的重要環節。我國離岸醫藥外包起步晚、發展快，承接業務范圍廣，業務格局自有特色，行業扶持政策不斷優化。在快速發展過程中存在服務能力不足、產業結構待調整、成本上升削弱、國際競爭力和配套政策不完善的問題。促進我國離岸醫藥外包行業發展，需要從提升行業標準、調整產業結構、財稅、金融、貿易便利化和完善配套政策等方面，努力構建離岸醫藥外包政策支持體系。

關鍵詞：離岸醫藥外包；CRO；CMO/CDMO；發展現狀；存在問題；對策

隨著研發成本的提高，跨國醫藥企業選擇將新藥研發的非核心環節和部分生產環節通過外包的方式交付給其他企業，從而實現降低研發成本、分攤風險以及縮短藥品上市周期的目的。全球的醫藥外包活動通常以發達國家藥企為發包方、發展中國家藥企為承接方，通過合同研究組織、合同生產組織或合同研發與生產組織以及合同銷售組織的形式來實現。

近年來，我國離岸醫藥外包服務發展迅速，已成為國際醫藥外包業務發包首選地之一。發展國際醫藥外包業務，一方面可以規避醫藥產品出口遇到的貿易壁壘，促進服務貿易的發展，減少我國服務貿易逆差；另一方面，通過承接醫藥外包的方式嵌入全球醫藥產業價值鏈，可以提高我國醫藥企業研發水平，促進醫藥產業發展，從而提升整個行業的國際競爭力。

一、 我國離岸醫藥外包發展現狀

（一） 我國離岸醫藥外包服務起步晚

CRO與CMO/CDMO近年來發展迅速，國際CSO尚處于起步階段。CRO于20世紀70年代起源于美國，早期的CRO由研究機構為醫藥公司提供有限的藥物分析服務，規模較小。到了80年代，發達國家對藥品管理法規不斷完善，新藥研發過程復雜性提高，越來越多的制藥企業開始將部分研發工作外包給CRO公司，80年代末，CRO在美國、歐洲和日本得以迅速發展。20世紀90年代，跨國藥企加速全球化戰略，將其研發外包服務延伸至海外機構，并由此推動發展中國家醫藥外包市場份額的快速增長。

我國CRO業務最早開始于1996年，MDS Pharma Services 在北京設立了第一家CRO企業從事新藥臨床研究。同年全球最大的CRO昆泰在香港設立辦事處。隨后其他跨國CRO企業如科文斯、肯達爾等陸續在中國設立分支機構。1999年國家食品藥品監督管理局實施新藥審批辦法，要求新藥申報與審批時需要提供相應的安全性與有效性證明。為了適應新藥審批辦法，跨國醫藥公司與本土制藥企業對藥品的研發需求迅速增加，促進了本土CRO企業的出現與快速發展。2003年8月《藥物臨床試驗質量管理規范》實施，規定申辦者可以委托合同研究組織執行臨床實驗中的某些工作和任務，由此促進了我國CRO市場的迅速擴張。根據南方醫藥經濟研究所的數據，2011年-2015年，我國CRO行業銷售額從140億元上升到379億元，年復合增長率為22.04%，高于同期全球市場CRO增速。根據中國醫藥保健品進出口商會的數據，2016年我國CRO市場規模達到420億元，預計2020年將超過870億元。

伴隨著CRO行業的快速發展，離岸醫藥外包市場需求從前端的研發平臺自然延伸到后端的生產平臺，CMO/CDMO行業規模得以擴張。根據Business Insights的數據，2011年全球醫藥定制研發生產行業的市場規模僅為391億美元，到2014年已經增長到448億美元，全球醫藥CMO市場規模在2017年達到628億美元，2014至2017年復合增長率為11.95%。Informa的數據顯示，2012年中國的CMO市場規模為22億美元，增速為16%，2017年市場規模已達到50億美元，CMO在2012到2017年間年均復合增長率為17.84%，遠高于全球同期增速。相比CRO和CMO的迅猛發展，雖然從事國內藥品銷售外包的CSO模式早已存在，但承接國際業務的CSO尚處于起步階段，在跨國醫藥公司削減內部銷售團隊與控制渠道建設成本的背景下，CSO發展空間巨大。

（二） 承接離岸醫藥外包業務范圍廣，形成自有特色的市場業務格局

據HSMA不完全統計數據，截止2017年9月，國內處于存續狀態的涉及醫藥外包服務企業有525家，其中臨床服務企業248家，非臨床服務企業262家，綜合型服務外包企業15家。經過二十余年的發展，我國離岸醫藥外包行業承接業務范圍包括了藥物外包服務鏈中的各個環節，已形成完整的產業鏈。早期承接的國際醫藥外包業務主要集中在附加值不高的基礎市場，主要從事臨床前試驗和新藥注冊代理工作。現階段提供的醫藥外服務范圍向醫藥研發、生產和銷售各個方面擴展，涵蓋藥物探索、臨床前研究、臨床研究與藥品上市四個階段中的不同環節。根據中國產業信息的統計，我國CRO市場收入中，臨床前研究占43%，臨床研究約占60%，其中臨床Ⅰ期到Ⅲ期市場合計約37%。離岸醫藥定制研發生產方面，傳統CMO主要是接受跨國藥企委托，為藥品生產涉及的工藝開發和配方開發提供支持，承接包括臨床用藥、中間體制造、原料藥生產、制劑生產以及包裝等定制生產業務。根據第三方機構Business Insights數據顯示，2015年中國整個醫藥定制研發生產市場規模（化學原料藥與中間體，制劑產品，生物大分子）約31億美元，其中化學原料藥與中間體研發生產約占60%。針對非處方藥產品目標顧客群體的特性，跨國醫藥企業通過CSO合作模式拓寬其非處方藥在中國的基層營銷渠道。例如西安楊森與國藥集團藥業股份有限公司合作，由國藥控股全面負責采樂R產品2015-2020年在中國的營銷推廣工作。阿斯利康授予康哲藥業波依定（非洛地平）在中國的商業權利。博林格殷格翰與國藥控股分銷中心建立戰略合作模式，由國藥控股分銷中心獨家獲得替米沙坦系列產品在中國的產品推廣和分銷權。

（三）離岸醫藥外包服務發展扶持政策環境不斷優化

鼓勵服務外包發展與醫藥改革的一系列政策舉措，為我國離岸醫藥外包服務產業發展提供了保障。2006年商務部啟動支持服務外包發展的“千百十”工程，旨在促進技術流程外包與商務流程外包產業的啟動與發展。2009年國務院辦公廳下發《關于促進服務外包產業發展的復函》，批復商務部會同其他部委共同制定的促進服務外包發展的政策措施，北京、上海、天津、廣州等21個城市成為服務外包示范城市。2016年，服務外包示范城市增加到31個。財政部和國稅總局等有關部委也相繼出臺政策，對服務貿易創新發展試點地區推廣技術先進型服務企業所得稅稅收優惠政策。2017年《國際服務外包產業發展“十三五”規劃》確定醫藥和生物技術研發服務為“十三五”規劃重點領域。2016年國務院辦公廳下發《藥品上市許可持有人制度試點方案》，開始在北京、天津等10個省（市）開展藥品上市許可持有人制度試點，探索藥品上市許可和生產許可分離的藥品上市管理模式。2017年6月，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）加入國際人用藥品注冊技術協調會（ICH），是中國醫藥行業與國際標準接軌的標志性事件。2018年6月，國家發改委發布《關于組織實施生物醫藥合同研發和生產服務平臺建設的通知》，通知指出生物醫藥合同研發服務和生物醫藥合同生產服務是重點支持方向。系列相關支持政策的出臺，一方面表明離岸醫藥外包具有良好的發展前景，同時加快我國離岸醫藥外包產業促進政策體系的形成。

二、 我國離岸醫藥外包服務發展中存在的問題

（一） 離岸醫藥外包企業規模大小不一，技術相對薄弱

我國承接國際醫藥研發生產外包業務的國內CRO和CMO/CDMO企業雖然數量眾多，但業務比較單一，與國際巨頭相比競爭力弱，眾多的中小型本土CRO只能承接跨國公司轉手的二包或三包業務。部分本土CRO企業的標準操作規程參照歐美藥企進行設置，并不能完全適應我國的臨床試驗環境，在實際操作中也未能按照該標準來嚴格執行。此外，我國實行的藥物臨床試驗管理規范與提供全球性臨床研究指導的ICH-GCP相比，其內容的先進性、規范性和可操作性存在一定的差距。盡管我國CFDA已經成為ICH成員，但是要縮小與國際藥品技術標準的差距仍然需時日。在代表高水平藥物臨床研究的國際多中心臨床試驗方面，2015年食品藥品監管體制改革后我國國際多中心臨床試驗數量快速增長，根據藥品審評中心（CDE）的登記數據，截止2018年5月，在CDE登記公示的國際多中心臨床試驗已達到748個。我國國際多中心臨床試驗的申辦者主要為跨國公司，本土企業發起的國際多中心臨床試驗鳳毛麟角。作為承接國際多中心實驗的研究者而言，能夠根據企業需要和監管機構要求領導創新藥物或醫療器械的國際多中心臨床試驗的設計、實施和報告的研究者為數仍不多。

（二）承接離岸醫藥外包業務構成和產業結構有待改善

新藥研發費用構成中，藥物篩選約占5%，藥學研究占10%，藥物評價占15%，臨床試驗占70%，其中臨床Ⅲ期試驗費用占整個新藥研發成本的50%。根據Clinical Leader的統計數據，2014年全球CRO市場的收入70%來自于臨床試驗，其中臨床Ⅱ期和臨床Ⅲ期研究占全部收入的50%。印度具有在臨床研究方面的優勢，包括BE/BA試驗在內的臨床試驗收入比重高達80%。以收入核算的承接離岸醫藥外包業務構成中，我國承接臨床研究比重約為60%，臨床Ⅰ期到Ⅲ期僅為37%，占比較低，承接離岸醫藥外包服務內容有待調整。在離岸醫藥定制生產外包過程中，國內CMO企業通過利用自身的設施與技術積累為國外發包方提供更多的工藝研發與改進的創新性服務，逐步向CDMO模式過渡。CDMO企業通過自有高技術附加值的工藝研發能力與規模生產能力的深度結合，提供臨床試生產和商業化生產的服務，深度對接國外發包方研發、生產和銷售等供應鏈體系的各個環節，實現高附加值的技術輸出代替單純的產能輸出。全球醫藥定制研發生產行業領軍者主要分布在美國和西歐。根據GBI Research調研結果顯示，年銷售額在1-2.5億美元的CDMO企業屬于中型醫藥定制研發生產企業，國內能向客戶提供全流程醫藥研發生產外包服務的CDMO公司數量有限，按照GBI的分類結果，國內領先的上市CDMO合全藥業、博騰股份和凱萊英也僅僅屬于全球第二梯隊，綜合型醫藥定制研發生產外包業務比重的提升仍需努力。

（三）成本上升削弱離岸醫藥外包行業的國際競爭力

作為知識密集型和人力資本密集型企業，逐步上升的綜合成本加重了離岸醫藥外包企業的負擔，削弱其爭取國際業務中的成本優勢。據中國服務外包中心抽樣調查，人力成本在服務外包企業總成本中占60%～70%左右，企業工資水平年均增幅10%，加上44%的“五險一金”繳費，總體上使我國企業成本高于印度20%～25%。根據2014年國務院《關于促進服務外包產業加快發展的意見》，只有被認定為技術先進型服務企業才能享受按15%稅率繳納企業所得稅和職工教育經費不超過工資薪金總額8%部分稅前扣除的稅收優惠。而技術先進型服務企業認定需要同時滿足注冊地、員工學歷比重、業務收入以及國際資質認證等多項條件，很多中小型的醫藥外包內資企業因為無法滿足認證條件不能享受稅收優惠。此外，由于國產醫療器械、醫藥耗材和物料的生產主要集中在中低端，缺少國際認證，不符合多數離岸醫藥發包方要求，使離岸醫藥研發生產外包企業實驗所用耗材和物料不得不依賴進口，在貿易摩擦頻發與人民幣匯率波動的背景下，離岸醫藥研發生產外包企業面臨生產成本增加的問題。

（四）離岸醫藥外包行業相關配套體系不夠完善

雖然國家出臺了各項鼓勵措施，但促進離岸醫藥外包行業發展的配套體系與政策仍需加強。開展離岸醫藥外包需要通過能代表整個國家或區域醫藥外包產業的機構作為中間橋梁，對外進行宣傳與推廣，促進國內相關企業的“抱團出海”，同時與國際貿易組織和相關國際機構溝通，爭取有利的貿易條件。對內促進行業的協調發展，為政府產業發展規劃提供建議。北京、上海、廣州和濟南相繼成立了CRO聯盟，主要服務于該區域的醫藥外包企業，各聯盟的協同性不高，對外職能與作用未能充分發揮。離岸醫藥外包企業開展業務需要進行臨床試驗藥品、試劑、血液和體液樣本的進出口，然而該類商品進出口檢驗檢疫手續繁雜，缺少相應的通關便利性政策，從而延長研發生產外包企業項目周期降低工作效率。促進離岸醫藥外包與醫學院校的衛生資源深度整合政策也有待強化。在國家工信部和發改委等部門對CRO和CMO/CDMO企業的調研中發現，國內一些專業實驗室的缺乏，使得很多臨床前試驗只能在國外完成。如能通過相應的共享資源平臺對接醫學院校高水平的專業實驗室，共享科研設備，則能一定程度上解決醫藥外包服務行業面臨的專業實驗室資源不足問題。

三、 我國離岸醫藥外包發展的建議

（一）建設與國際接軌的資質認證與質量標準體系，調整產業結構，提升醫藥外包企業創新能力

借助CFDA加入ICH的契機，參照WHO和ICH-GCP規范，加快建設CRO和CMO/CDMO企業臨床及臨床前試驗國際化規范，鼓勵具備能力的離岸醫藥研發生產外包企業達到國際標準，支持企業通過國外如美國、歐盟和日本的藥品非臨床研究質量管理規范認證。推動離岸醫藥外包行業整合上下游資源，促進行業縱向一體化發展，支持大中型離岸醫藥外包企業通過并購重組、組織戰略聯盟的方式在較短時間內做大做強。離岸醫藥研發生產外包企業需從服務模式創新與技術升級兩方面提升創新能力。CRO企業需調整接包商業模式，從一次性交易的訂單合同模式轉向與發包方風險共擔收益共享的戰略合作模式。大型離岸醫藥研發生產外包企業通過并購方式整合企業資源提供多元化“一站式”服務，中小型離岸研發生產外包企業結合自身特點與資源優勢，強化在新藥研發特定領域的研發力量，提升企業的創新能力和業務承接能力。離岸醫藥研發生產外包企業要注重質量管理，規范本企業的SOP，積極引進高水平的行業人才，強化本企業員工的培訓。對承接國際業務的CSO企業而言，強化藥品銷售商業法律與經濟倫理培訓尤其重要。

（二）擴大離岸醫藥外包企業融資渠道，利用稅收優惠減輕企業負擔，通過貿易便利化制度創新提升效率降低成本

藥品研發周期長資金投入量大，CRO和CMO/CDMO企業發展需要大量的資金支持。積極引導各類社會資金如風險投資基金等流入離岸醫藥外包行業，鼓勵符合資質的中小型離岸醫藥外包企業在創業板或新三板上市融資。結合離岸醫藥外包行業資金回收周期較長的特點，通過金融創新如應收賬款、離岸醫藥外包合同質押貸款等方式為離岸醫藥外包企業提供融資便利。進一步放寬技術先進型服務企業認證條件，從而擴大離岸醫藥外包企業享受稅收優惠范圍。根據2015年財稅部和國稅總局的財稅文件，提高離岸醫藥外包企業出口零稅率和免稅政策的工作效率，優化出口退（免）稅管理，及時辦理符合規定的離岸醫藥外包企業申報，進一步縮短稅款退付在途時間，提高企業資金周轉效率。將上海自貿區“離岸服務外包全程保稅監管制度”推廣到其他自貿區，條件成熟時擴展到其他服務外包示范城市。同時研究放寬服務外包保稅監管模式的適用范圍，不僅限于“外商免費提供的進口設備”，對自貿區內服務外包企業為完成外包項目而一般進口的儀器也適用保稅監管，探索服務外包進口耗材和相關進口材料的保稅監管方法。由此降低離岸醫藥研發生產外包企業進口環節稅費負擔。

（三）完善離岸醫藥外包服務業發展配套政策，發展離岸醫藥外包行業自律組織，建設醫藥離岸外包公共資源平臺

由中國生物技術外包服務聯盟（ABO）牽頭，融合各服務外包示范城市的CRO行業協會，組建全國性離岸醫藥外包行業聯盟組織。依托醫藥外包行業聯盟組織擴大海外宣傳，強化我國離岸醫藥外包行業的海外整體營銷，積極組織醫藥外包企業參加高層次的博覽會、展會和專業論壇。除離岸醫藥外包企業之外，吸收相關研究機構與醫學院校加入離岸醫藥外包聯盟。建設醫藥研發公共服務平臺，通過該平臺搭建醫藥外包數據庫，提供政策法規查詢、國際市場分析、人才數據庫、醫學文獻資料以及研發設備共享服務。依托公共服務平臺優化整合行業資源，提升行業的公共服務能力。將醫學院校納入醫藥研發公共服務平臺，拓寬產學研合作路徑。鼓勵醫學院校與離岸醫藥外包企業共建特色實驗室。允許中小型醫藥研發生產外包企業通過公共服務平臺采用再轉包方式與相關醫學院校合作，提升其接單能力。通過公共服務平臺實現醫學院校部分研究設備的共享，從而解決醫藥研發生產外包企業設備不足的問題。

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