解郁消脂方對(duì)非酒精性脂肪性肝炎的臨床療效及生活質(zhì)量的影響

谷紅蘋　馬偉明　康年松

[摘要] 目的 探討解郁消脂方治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床療效及對(duì)生活質(zhì)量的影響。 方法 收集2016年1月～2017年12月非酒精性脂肪性肝炎患者81例，采用隨機(jī)數(shù)字法分為治療組和對(duì)照組，治療組41例，對(duì)照組40例。兩組均給予多烯磷脂酰膽堿膠囊，治療組加用解郁消脂方，療程12周。 結(jié)果 兩組愈顯率比較，治療組82.93%，對(duì)照組62.50%，差異明顯（P<0.05）；治療后ALT：治療組（38.80±9.36）U/L，對(duì)照組（46.13±12.48）U/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后慢性肝病問卷量表（CLDQ）綜合評(píng)分：治療組（5.71±0.13）分，對(duì)照組（5.34±0.17）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 解郁消脂方應(yīng)用在非酒精性脂肪性肝炎患者中可以明顯提高臨床療效，降低轉(zhuǎn)氨酶，減輕患者臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 非酒精性脂肪性肝炎；解郁消脂方；健康相關(guān)生活質(zhì)量；慢性肝病問卷量表

[中圖分類號(hào)] R285.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）23-0137-04

Clinical effectiveness and influence of Jieyuxiaozhi formula on life quality in patients with non-alcoholic steatohepatitis

GU Hongping1 MA Weiming2 KANG Niansong1 NI Yuehan1 HAN Xufeng1

1.Department of Chinese Medicine Digestive Medicine， Yuyao Hospital of TCM in Zhejiang Province， Yuyao 315400， China； 2.Department of Chinese Medicine Digestive Medicine， Yuyao Peoples Hospital in Zhejiang Province， Yuyao 315400， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effectiveness and influence of Jieyuxiaozhi formula on life quality in patients with non-alcoholic steatohepatitis（NASH）. Methods 81 NASH patients from January 2016 to December 2017 were collected and randomized into treatment group and control group using random number. 41 patients were in treatment group and 40 in control group. Patients in two groups were treated with polyene phosphatidylcholine capsules. Patients in treatment group were treated with additional Jieyuxiaozhi formula. The course lasted 12 weeks. Results Cure rate in treatment group（82.93%） was significantly different from control group（62.50%）（P<0.05）. After treatment， ALT in treatment group was（38.80±9.36）U/L， which was statistically different from that in control group（46.13±12.48）U/L（P<0.05）. After treatment， the score of chronic liver disease questionnaire（CLDQ） in treatment group was（5.71±0.13）， which was statistically different from that in control group（5.34±0.17）（P<0.05）. Conclusion Jieyuxiaozhi formula could improve the clinical effectiveness in NASH patients significantly. It could reduce ALT， alleviate clinical symptoms and improve quality of life. It was worth clinical promotion and application.

[Key words] Non-alcoholic steatohepatitis； Jieyuxiaozhi formula； Health-related quality of life； Chronic liver disease questionnaire

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）發(fā)病率逐年升高，當(dāng)前世界發(fā)病率約20%[1]，中國(guó)發(fā)病率成人12.5%～27.3%和兒童10%[2]，NAFLD造成患者乏力、食欲減退、焦慮、抑郁等癥狀，降低患者健康相關(guān)生活質(zhì)量（health-related quality of life，HRQL），成為嚴(yán)重影響我國(guó)人民生活質(zhì)量的第二大肝病[3]。NAFLD包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），其中NASH 是NAFLD的重要亞型，可以進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、肝癌[4]，針對(duì) NASH治療，缺乏特效靶點(diǎn)藥物。浙江省第六批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師馬偉明主任中醫(yī)師臨證30余年，結(jié)合丹溪“六郁”理論，獨(dú)辟蹊徑，分期論治NAFLD，并自創(chuàng)解郁消脂方，靈活調(diào)治NASH，臨證療效佳。現(xiàn)將解郁消脂方治療NASH的臨床療效及對(duì)生活質(zhì)量的影響報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月～2017年12月余姚市中醫(yī)醫(yī)院及余姚市人民醫(yī)院中醫(yī)消化內(nèi)科收治的NASH患者81例，按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為治療組（41例）和對(duì)照組（40例）。治療組：男23例、女18例，平均年齡（50.34±9.12）歲，其中高血壓14例、糖尿病（糖耐量異常）25例、肥胖23例、高脂血癥29例，治療前ALT（112.41±17.48）U/L、AST（82.68±14.37）U/L、GGT（70.17±14.0）U/L；對(duì)照組：男22例、女18例，平均年齡（51.45±9.37）歲，其中高血壓16例、糖尿病（糖耐量異常）24例、肥胖26例、高脂血癥30例，治療前ALT（112.13±12.79）U/L、AST（80.18±14.66）U/L、GGT（67.28±13.17）U/L。兩組基本情況均無明顯差異（P>0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合NASH的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組修訂的“非酒精性脂肪性肝病診療指南”的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。①無飲酒史或飲酒量折合乙醇量<140 g/周（女性<70 g/周）；②血清ALT水平高于正常值上限；③肝臟影像學(xué)表現(xiàn)負(fù)荷彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無其他可供解釋，和（或）有代謝綜合征相關(guān)疾病的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持續(xù)增高半年以上；④肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合脂肪性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）年齡在30～70歲，自愿參加臨床觀察。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)[6]

①伴有嚴(yán)重的肝功能失代償者，ALT和（或）AST水平≥正常值上限5倍；②長(zhǎng)期服用藥物導(dǎo)致的藥物性脂肪肝；③合并心血管、肝、肺、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤已使用其他治療脂肪肝的中西醫(yī)藥物者；⑥參加其他臨床試驗(yàn)者不宜參加本試驗(yàn)者。

1.4治療方法

對(duì)照組：首先對(duì)NASH患者進(jìn)行健康宣教，糾正不良生活方式和行為，改變飲食組分，加強(qiáng)有氧運(yùn)動(dòng)等一般生活干預(yù)治療，同時(shí)根據(jù)其基礎(chǔ)疾病，給予降壓、降糖、降脂等西醫(yī)藥物治療。其次，予多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg，3次/d（北京賽諾菲制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20059010）。

治療組：在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上，加服中藥湯劑（解郁消脂方）：蒼術(shù)15 g、川芎10 g、制香附10 g、柴胡10 g、炒當(dāng)歸15 g、生白芍30 g、炒山楂15 g、絞股藍(lán)30 g、垂盆草30 g、甘草6 g。偏于氣郁則加枳殼10 g、炒川楝子10 g；偏于痰郁加瓜蔞10 g、制南星6 g；偏于血郁加丹參30 g、桃仁6 g；偏于火（熱）郁則加梔子10 g、炒黃芩15 g；偏于食郁則加神曲15 g、萊菔子10 g；偏于濕郁加茯苓15 g、姜半夏8 g。水煎服，每日1劑，分兩次溫服。

療程：兩組均12周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 肝功能 治療前和治療后1周內(nèi)檢測(cè)血清ALT、AST、GGT水平，采用全自動(dòng)生化儀Olympus AU2700檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自克曼庫(kù)爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)有限公司。

1.5.2 慢性肝病問卷量表（chronic liver disease questionnaire，CLDQ） 分為腹部癥狀（abdominal symptoms，AS）、疲勞（fatigue，F(xiàn)A）、全身系統(tǒng)癥狀（systemic symptoms，SS）、活動(dòng)（activity，AC）、情感功能（emotional functioning，EF）、焦慮（worry，WO） 6個(gè)維度共29個(gè)問題，是患者對(duì)最近2 周與肝病密切相關(guān)癥狀主觀感覺的量化評(píng)分，每項(xiàng)按照對(duì)生活質(zhì)量影響的嚴(yán)重程度由重到輕分為1～7分[7-8]。所有患者治療前后1周內(nèi)由高年資主治醫(yī)師以上醫(yī)生接診及評(píng)分，最后計(jì)算所得各維度及綜合評(píng)分。

1.5.3 相關(guān)安全性評(píng)估 對(duì)患者生命體征、肝腎功能等進(jìn)行監(jiān)測(cè)，針對(duì)不良事件進(jìn)行評(píng)估與記錄。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參考《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見》[9]制定。臨床痊愈：臨床主要癥狀、體征消失或基本消失；ALT恢復(fù)正常。顯效：主要癥狀、體征明顯改善；ALT指標(biāo)下降≥50%。有效：臨床主要癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)；30%≤ALT指標(biāo)下降<50%。無效：臨床主要癥狀、體征無明顯改善，甚至有所加重；ALT指標(biāo)下降<30%。臨床總有效率（%）=（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。愈顯率（%）=（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有統(tǒng)計(jì)采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)進(jìn)行，計(jì)量資料先做探索性分析（正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)），以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。正態(tài)分布者，方差齊性，采用t檢驗(yàn)；若方差不齊，采用校正t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

兩組總有效率比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.372，P=0.542），但愈顯率比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=4.270，P=0.039），治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

2.2兩組肝酶指標(biāo)水平比較

兩組肝酶治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組方案均可降轉(zhuǎn)氨酶；組間ALT治療后比較，治療組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.3 CLDQ總體分布及負(fù)擔(dān)

NASH平均綜合CLDQ評(píng)分為（4.93±0.32）分，活動(dòng)（AC）、腹部癥狀（AS）、情感功能（EF）、疲勞（FA）、全身系統(tǒng)癥狀（SS）、焦慮（WO）維度評(píng)分分別為（5.08±0.88）、（4.64±0.75）、（5.19±0.74）、（4.55±0.46）、（5.37±0.54）及（4.56±0.45）分，其中負(fù)擔(dān)程度最嚴(yán)重為FA 維度，其次為AS及WO 維度，見圖1。

2.4兩組CLDQ各維度及綜合評(píng)分比較

兩組各維度及綜合評(píng)分治療前比較無差異（P>0.05）。組內(nèi)各維度及綜合評(píng)分治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），認(rèn)為均可改善生活質(zhì)量；但組間治療后比較，治療組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.5不良反應(yīng)

兩組觀察病例均未見嚴(yán)重藥物過敏及腎功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥；同時(shí)未見肝功能進(jìn)行性加重。治療組有1例出現(xiàn)輕微腹瀉，1例出現(xiàn)輕微惡心，適當(dāng)加減藥物成分，上述癥狀均減輕，對(duì)照組其中1例出現(xiàn)輕微乏力、惡心，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

NAFLD屬于慢性疾病，NASH作為其中重要亞型，其患者存在不同程度的肝纖維化，被認(rèn)為是肝硬化、肝衰竭及肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具有潛在的致命性[10]。NASH早期診治目的：減輕臨床癥狀和改善患者生活質(zhì)量；逆轉(zhuǎn)肝纖維化，控制疾病向肝硬化進(jìn)展；減少肝及心血管等并發(fā)癥等。肝酶升高、情緒焦慮、全身不適癥狀等因素產(chǎn)生其生活質(zhì)量負(fù)面效應(yīng)，本研究顯示：NASH病例平均綜合CLDQ 評(píng)分為（4.93±0.32）分，而國(guó)外文獻(xiàn)資料所報(bào)道的非感染性慢性肝病患者的評(píng)分為（5.35±1.10）分[11]，這與NASH是NAFLD慢性進(jìn)展相關(guān)。治療前CLDQ評(píng)分在腹部癥狀、疲勞、全身癥狀、活動(dòng)、情感功能、焦慮6個(gè)維度均有降低，各維度評(píng)分相對(duì)不平衡，以乏力、焦慮、腹部癥狀較為明顯，結(jié)果與NASH常見臨床癥狀相符合。

過去大家并沒有把NASH 作為一種疾病對(duì)待，認(rèn)為它是糖尿病或肥胖的一種良性并發(fā)癥，這種錯(cuò)誤的觀念導(dǎo)致NASH 作為一種疾病，而忽視對(duì)其診斷、研究和治療[12]。近年針對(duì)NASH 研究無明顯突破，特別在治療進(jìn)展方面最慢，針對(duì)NASH可能潛在的作用靶點(diǎn)，包括胰島素抵抗、脂肪變性、氧化應(yīng)激、細(xì)胞損傷、自身免疫、腸道肝臟軸的調(diào)節(jié)改變，產(chǎn)生多種治療方案。如過氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑，Elafibranor[13]、噻唑烷二酮類[14]、Saroglitazar[15]；法尼酯X受體膽汁酸類，奧貝膽酸[16]、 NGM-282[17]；調(diào)脂藥物，Aramchol[18]、他汀類[19]；腸促胰島素類；維生素E等。但目前上述藥物多處于臨床研究階段，不良反應(yīng)及療效不確切。目前維生素E和吡格列酮仍是許多指南推薦的一線治療藥物，但其不良反應(yīng)和潛在風(fēng)險(xiǎn)限制臨床應(yīng)用。鑒于目前尚無 FDA批準(zhǔn)用于NASH的藥物，可接受的改善NASH和纖維化逆轉(zhuǎn)的減重閾值（減重大于體質(zhì)量的10%）難以實(shí)現(xiàn)，因此迫切需要藥物性治療方案[20]，這為中醫(yī)藥應(yīng)用提供契機(jī)。

中醫(yī)學(xué)醫(yī)籍中無NASH 相關(guān)確切記載，“十一五”國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)肝病重點(diǎn)專科協(xié)作組將其定為“肝癖”。我?guī)熣J(rèn)為NASH是肝失疏泄，脾失健運(yùn)，濕熱、痰濁內(nèi)結(jié)，氣血瘀滯，飲食不消，最終郁積凝滯于肝臟脈絡(luò)而成。氣、血、痰、火、濕、食貫穿NASH病理變化的始終，氣郁為本病關(guān)鍵病機(jī)，六郁相因?yàn)椴　７灿艚栽谥薪梗委熽P(guān)鍵在于解郁。自擬解郁消脂方治療本病。其中香附辛香入肝，行氣解郁，以治氣郁；朱丹溪《心要》云：“凡郁皆在中焦，以蒼術(shù)、川芎開提其氣以升之。”故蒼術(shù)、川芎開提其氣，總解諸郁，蒼術(shù)辛苦性溫，燥濕運(yùn)脾，以治濕郁；川芎辛溫入肝膽，為血中氣藥，既可活血祛瘀治血郁，又可助香附行氣解郁；三者為君藥。柴胡、生白芍疏肝柔肝，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，三者均入肝經(jīng)為臣藥；炒山楂消食化積，絞股藍(lán)、垂盆草清熱解毒除濕為佐藥，甘草調(diào)和諸藥。馬師秉承王暉之病機(jī)理論學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，遵循“始終把握基本病機(jī)，動(dòng)態(tài)掌握階段病機(jī)，精細(xì)梳理兼夾病機(jī)，果斷處理即時(shí)病機(jī)，設(shè)法挖掘潛伏病機(jī)”的原則[21]，針對(duì)該病指出臨證注意事項(xiàng)：“六郁有偏頗，不可一方到底，仍需動(dòng)態(tài)地辨證分析，靈活調(diào)藥物”。通過隨機(jī)對(duì)照研究，治療組愈顯率明顯高于對(duì)照組（P<0.05），中西藥聯(lián)合治療可以提高臨床療效。

治療后平均綜合CLDQ評(píng)分，對(duì)照組（5.34±0.17）分，與國(guó)外報(bào)道基本相近[11]；但治療組（5.71±0.13）分，聯(lián)合中藥干預(yù)后，其評(píng)分明顯提高（P<0.05），各維度評(píng)分均有所升高（P<0.05），體現(xiàn)中藥在減輕患者臨床癥狀、改善健康相關(guān)生活質(zhì)量方面的優(yōu)勢(shì)。

綜上，解郁消脂方聯(lián)合西藥治療NASH可明顯提高臨床療效，減輕患者臨床癥狀、改善生活質(zhì)量。臨床驗(yàn)證中藥復(fù)方制劑合理使用，無肝毒性，更有護(hù)肝、降酶等功效。如何做到無毒，我?guī)熣J(rèn)為關(guān)鍵在于“嚴(yán)審病機(jī)、辨證論治”。我?guī)熂罢n題組成員認(rèn)為中藥作用的機(jī)理，可能抑制NASH的炎癥發(fā)生、肝臟纖維化、胰島素抵抗和肝臟脂質(zhì)堆積等一系列病理變化，但需要進(jìn)一步臨床觀察及研究。基于“六郁”理論，課題組成員擬進(jìn)一步挖掘我?guī)熤委烴ASH的臨證經(jīng)驗(yàn)及診療特色；同時(shí)在嚴(yán)格前瞻性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的條件下，進(jìn)一步研究中藥復(fù)方制劑作用機(jī)制和靶點(diǎn)。

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（收稿日期：2018-03-21）