呋塞米激發試驗對膿毒癥急性腎損傷的預后評估價值

陳志華 錢向東 張琦 龍方 曾愛林 曾麗芳

膿毒癥是導致患者發生急性腎損傷（AKI）最重要的病因，存活者后期遺留慢性腎臟疾病（CKD）的風險明顯升高［1］。ICU醫師應早期鑒別膿毒癥患者腎臟功能改變，預防及阻止腎損傷的惡性循環，預防AKI轉化為終末期腎病。如何判定膿毒癥引起急性腎損傷腎臟替代治療（RRT）的時機是重癥醫學領域關注的焦點之一。除了中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）、腎損傷因子-1（KIM-1）、白介素-18（IL-18）等生物標志物以外，ICU醫師更需要簡單實用的方法來分析膿毒癥性AKI的預后。作者對31例膿毒癥性AKI患者進行呋塞米激發試驗（FST）前后的相關資料、指標進行了回顧性研究。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2018年1月本院ICU的膿毒癥導致急性腎損傷患者31例，其中男19例，女12例；年齡18～80歲。膿毒癥AKI診斷符合2012年改善全球腎病預后組織（KDIGO）的標準［2］：（1）48h內肌酐（Scr）水平增加0.3mg/dl（26.5μmol/L）。（2）已知或推測在過去7d內Scr增加至基礎值的1.5倍。（3）尿量＜0.5ml/（kg·h）持續≥6h。且處于早期AKI階段，符合KDIGO標準1或者2期。根據嚴重膿毒癥AKI患者7d的預后情況分為2組。預后良好組：病情好轉無進展，不需要RRT，總計18例；預后不良組：病情進展至AKI 3期或需要RRT。排除標準：（1）妊娠患者；終末期多器官功能衰竭者；心肺復蘇術后或住院7d內死亡者。（2）既往長期進行RRT的慢性腎衰竭患者。（3）存在嚴重的無法控制的疾病，如活動性出血、明確內臟嚴重損傷而未行手術處理者。（4）嚴重腹腔高壓、腹腔間室綜合征者。（5）原發性腎臟病變、利尿劑抵抗者。（6）各種梗阻性病變引起的腎后性AKI。（7）腎血管病變、心源性導致的腎前性AKI者。（8）惡性腫瘤晚期者。（9）符合醫學倫理學標準者。

1.2 方法 （1）一般資料采集與實驗室數據收集：所有患者入住重癥監護病房接受綜合治療后出現AKI時，記錄患者的一般資料（包括年齡、性別、入院診斷、感染部位、細菌學檢測結果、抗生素的使用等）；持續監測患者的生命體征及神志、瞳孔、尿量等，記錄此時患者的中心靜脈壓（CVP）、APACHII評分；實驗室指標：即時查血超敏C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、乳酸（Lac）、尿素氮（BUN）、Scr（注：以上指標由本院檢驗科生化室統一檢測，Lac由ICU病房使用血氣分析儀（型號：GEM.Premier3000，美國IL公司生產），用電極法測定動脈血氣分析同時獲取）。（2）FST的實施［3］：在充分的液體復蘇基礎上，血流動力學穩定的情況下，給予患者標準劑量的呋塞米（試驗前7d內未接受過袢利尿劑治療的患者給予呋塞米1mg/kg，試驗前7d內接受過袢利尿劑治療的患者給予呋塞米1.5mg/kg）單次靜脈注射，通過留置一次性字母式集尿袋觀察記錄給藥后6h內每小時尿量，抽血檢測 FST 后 6h BUN、6h Scr、12h BUN、12h Scr。（3）分組：根據患者FST 7d后（包括隨訪已轉出ICU入住普通病房后續治療患者）的預后情況，主要是腎臟功能情況，分為預后良好組（病情好轉無進展，不需要RRT）18例和預后不良組（病情進展至AKI 3期或需要RRT）13例。

1.3 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件。計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。預后評估采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析，評價各項指標對膿毒癥性AKI預后的評估效能，ROC曲線下面積（AUC）的大小表明預測效能的高低，以ROC曲線約登指數最大的切點作為閾值，求取敏感度、特異度等相關參數，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者FST前各項一般資料及檢驗結果的分析比較 見表1。

表1 兩組患者FST前各項一般資料及檢驗結果的分析比較（）

表1 兩組患者FST前各項一般資料及檢驗結果的分析比較（）

注：APACHII為急性生理和慢性健康評分，CRP為急性反應蛋白，PCT為前降鈣素，CVP為中心靜脈壓

臨床資料 預后良好組（n=18） 預后不良組（n=13） χ2/t值 P值性別（男/女） 11/7 8/5 0.001 0.981年齡（歲） 59.89±14.20 63.23±10.92 -0.709 0.484 APACHII（分） 14.22±4.72 16.54±6.37 -1.164 0.254 CRP（mg/l） 95.60±24.61 105.78±32.52 -0.993 0.329 PCT（ng/ml） 9.14±6.34 12.50±5.01 -1.586 0.124血乳酸（mmol/l） 2.23±0.74 2.29±0.85 -0.178 0.860血尿素氮（mmol/l） 20.14±6.13 23.33±3.41 -1.689 0.102血肌酐（μmol/l） 229.17±37.61 251.25±30.80 -1.736 0.093 CVP（cmH2O） 9.22±1.31 9.62±1.85 -0.694 0.493

2.2 兩組患者FST后各項觀察指標的分析比較 見表2。

表2 兩組患者FST后各項觀察指標的分析比較（）

表2 兩組患者FST后各項觀察指標的分析比較（）

注：各小時尿量為相應時間段的累計尿量之和，BUN為血尿素氮，Scr為血肌酐

臨床指標 預后良好組 預后不良組 χ2/t值 P值1h尿量（ml） 99.17±20.64 85.62±12.71 0.001 0.045 2h尿量（ml） 149.83±27.18 122.15±20.73 -1.164 0.005 3h尿量（ml） 167.94±36.74 142.15±30.20 -0.993 0.047 4h尿量（ml） 181.67±43.74 151.62±33.02 -1.586 0.046 5h尿量（ml） 193.50±50.31 159.15±34.90 -0.178 0.043 6h尿量（ml） 206.78±49.85 167.00±34.53 -1.689 0.019 6hBUN（mmol/L） 21.70±4.34 25.03±3.56 -1.736 0.031 6hScr（μmol/L） 234.26±42.00 263.78±31.75 -1.736 0.042 12hBUN（mmol/L） 22.77±4.52 25.88±3.47 -1.736 0.047 12hScr（μmol/L） 244.10±50.80 297.25±47.05 -1.736 0.006

2.3 受試者工作特征（ROC）曲線分析 采用ROC曲線分析并比較FST后6h內每小時尿量，6h BUN、6h Scr、12h BUN、12h Scr等變量在預測膿毒癥急性腎損傷患者預后的作用。結果顯示：FST后2h尿量和第12h Scr的AUC較高，分別為2h尿量 AUC=0.816，12h Scr AUC=0.812（見圖1、2），并求取兩者的最佳截斷值、敏感度、特異度，見表3。

圖1 FST后2h尿量預測膿毒癥急性腎損傷的ROC曲線

圖2 FST后12h血肌酐預測膿毒癥急性腎損傷的ROC曲線

表3 FST后兩項觀察指標ROC曲線的相關參數

3 討論

本資料結果顯示，FST后6h內預后良好組每小時尿量均高于預后不良組，差異有統計學意義，進一步通過ROC曲線分析得出2h尿量的ROC曲線下面積0.816，提示具有較高的預測效能，2h尿量的最佳閾值為116ml，與FST后 最初2h尿量＜200ml預測早期AKI患者進展的AUCROC最大相符，從而可見FST后2h的尿量有較高的預測AKI進展的價值［4］。因此可以通過FST來篩選膿毒癥性AKI可能進展的高危患者。本資料結果顯示，FST后2h尿量的敏感性為94.4%，特異性為61.5%，在腎功能出現變化時，尿量變化常比生化指標變化出現的早。尿量指標的局限性在于特異性差，同時亦證實了采用尿量變化診斷AKI的敏感度較好，但特異度差這一結論。肌酐是反映腎損傷間接的、較晚的指標，由于腎小球濾過率降至正常的1/3時，Scr才明顯升高，故Scr不能作為早期診斷指標。當肌酐清除率下降至＜50%時肌酐出現上升趨勢，GFR下降時，Scr半衰期從4h延長至24～72h，而腎損傷后，Scr值可能于24～36h才上升［5］。與肌酐相比，尿量標準有助于AKI的早期診斷。除了FST后2h尿量之外，12hScr亦有較高的預測價值，其AUC=0.812、敏感度為76.9%、特異度為88.9%，而且與6hScr等指標比較，其ROC曲線下面積最大，預測效能最理想，只是鑒于如前所述血肌酐的自身生物學標志物特點，相比于尿量，在診斷和預測價值方面存在滯后性。

對于膿毒癥導致AKI患者，啟動RRT的時機選擇一直是重癥醫學關注的熱點之一。在臨床工作中，單純AKI患者達到AKI 3期，并發重癥疾病的AKI患者達到AKI 2期時即可行RRT治療，膿毒癥、重癥急性胰腺炎、多臟器功能障礙等重癥患者應及早開始RRT治療。然而，目前現有的研究仍然不能給出啟動RRT的準確時機。本資料中預后不良組有10例接受RRT后病情轉歸良好。3例未接受RRT，其中1例經RRT后仍然出現多器官功能衰竭死亡；1例進展至AKI 3期，因患者年齡較大，家屬放棄治療自動出院；另1例進展至AKI 3期經過急診腹腔穿刺引流控制感染灶并調整抗生素治療后，患者腎功能改善，病情好轉，避免了RRT。RRT對預后不良組的總體治療有效率76.9%。進一步驗證了FST結果可以作為決定是否開始行RRT的臨床考慮背景。至少，FST能夠有助于ICU醫師了解膿毒癥AKI的動態演變過程和患者疾病嚴重程度。鑒于以往觀念認為患者發生AKI時應以盡可能增加腎血流，提高GFR為目標，因此AKI相關研究以接受RRT和住院死亡作為研究終點，結果造成了臨床上盡可能避免行RRT，更多地應用利尿劑、小劑量多巴胺及利尿肽等藥物增加腎血流灌注，但研究結果并不支持上述觀點，而應盡早開始RRT，避免容量過負荷，減少藥物對腎臟的附加損害以及糾正內環境和電解質紊亂［6］。通過本項研究亦可得出：建議在達到膿毒癥急性腎損傷早期階段，FST結果提示尿量偏少時，盡早予以RRT。